Ankieta dotycząca rzeczywistych doświadczeń Dupilumabu w Holandii (RELYonDupi)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

   Tło:

   Ciężka astma jest rzadkim schorzeniem, które dotyka około 5% wszystkich pacjentów z astmą. Pacjenci doświadczają codziennych objawów i często mają częste zaostrzenia pomimo stosowania dużych dawek ICS i LABA. Czynniki wpływające, takie jak współchorobowość i nieprzestrzeganie terapii, są zoptymalizowane. Niemniej jednak nadal mają niekontrolowaną astmę lub mogą być kontrolowani jedynie za pomocą systemowych kortykosteroidów.

   Dupilumab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-4Rα opracowanym do leczenia ciężkiej astmy. Skutecznie oddziałuje zarówno na szlak IL-4, jak i IL-13, co skutkuje redukcją zaostrzeń astmy i poprawą kontroli astmy u pacjentów z astmą T2-wysoką. Zapalenie T2 jest definiowane przez obecność eozynofili w plwocinie lub krwi, klinicznie istotne uczulenie alergiczne i (lub) zwiększoną frakcję wydychanego tlenku azotu (FeNO). Ten typ zapalenia występuje u 60-70% pacjentów z ciężką astmą. Astma ciężka to heterogenna grupa fenotypów astmy, z których nie wszystkie są dobrze reprezentowane we wcześniejszych badaniach klinicznych. Dlatego tak ważne jest prowadzenie badań z życia wziętych, które obejmują wszystkich pacjentów, niezależnie od chorób współistniejących, narażenia środowiskowego, wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi czy pochodzenia etnicznego. Badania te dostarczają niezbędnych danych, które uzupełniają te uzyskane przez RCT.

   Do tej pory niewiele wiadomo na temat odsetka odpowiedzi, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dupilumabu w codziennej praktyce. Według naszej wiedzy badanie to będzie największym jak dotąd badaniem oceniającym odsetek odpowiedzi, skuteczność oraz bezpieczeństwo u pacjentów z ciężką astmą T2-wysoką, leczonych co najmniej jedną dawką dupilumabu. Badacze spodziewają się, że 80% pacjentów zareaguje na dupilumab. Jest to zgodne z francuską kohortą dupilumabu w prawdziwym życiu, opublikowaną przez Dupin et al. Co więcej, połowa pacjentów będzie na przewlekłym leczeniu OCS, oczekuje się, że ci pacjenci dobrze zareagują, nawet w przypadku pacjentów z polipowatością nosa i wypryskiem atopowym. Badacze spodziewają się zmniejszenia średniego ACQ o 0,8 punktu (MCID = -0,5) i zaostrzeń astmy o co najmniej 70% w porównaniu z wartością wyjściową (MCID = -30%). Byłoby to zgodne z wcześniejszymi badaniami biologicznymi z prawdziwego życia, które przeprowadzili badacze i kohorta francuska. Jeśli chodzi o post-FEV1, badacze spodziewają się wzrostu o 10% przewidywanego w okresie badania. Badacze spodziewają się, że 40% będzie superreagujących.

   Uzasadnienie badania:

   Dupilumab okazał się skuteczny i bezpieczny w kilku dużych badaniach z randomizacją. Jednak badane populacje w RCT reprezentują tylko niewielki odsetek pacjentów z ciężką astmą leczonych w rzeczywistych okolicznościach. Dlatego rzeczywiste badania dostarczają danych uzupełniających do RCT pochodzących z bardziej zróżnicowanej i heterogenicznej grupy pacjentów.

2. CELE

   Główne cele:

   Ocena zmian w rocznym odsetku zaostrzeń przed i po 12 miesiącach leczenia u pacjentów z ciężką astmą leczonych dupilumabem.

   Cele drugorzędne:

   • Charakterystyka pacjenta, w tym ciężkość i profil stanu zapalnego,
   • Diagnoza i historia skierowań,
   • Wskaźnik odpowiedzi i średni czas leczenia dupilumabem,
   • Skuteczność u pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi (anty-IgE, anty-IL5),
   • Zmiana czynności płuc,
   • Zmiana kontroli astmy,
   • Redukcja komedii,
   • Zmniejszenie liczby przyjęć do szpitali
   • Wpływ na choroby współistniejące,
   • Problemy z bezpieczeństwem.
3. PROJEKT BADANIA Jednoośrodkowa, retrospektywna analiza kohortowa pacjentów z ciężką astmą leczonych dupilumabem, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego. Okres obserwacji wynosi rok od rozpoczęcia terapii. W analizie danych uwzględniono również pacjentów, którzy przerwali leczenie dupilumabem w ciągu roku obserwacji.

4. BADANA POPULACJA 4.1 Populacja (baza)

   Zakwalifikowani pacjenci będą cierpieć na ciężką astmę typu 2, kwalifikują się do otrzymywania Dupilumabu zgodnie z etykietą UE, będą leczeni w minimalnym stopniu dużymi dawkami ICS i LABA oraz będą mieć:

   • eozynofile we krwi 150 - 1500/mm2 LUB
   • FeNO >20 ppb LUB
   • klinicznie istotna alergia wziewna (+ sIgE dodatnia) LUB
   • Zależność OCS

   Badacze mają dostęp do dupilumabu od stycznia 2019 r. (program wczesnego dostępu); od czerwca 2019 r. na dupilumab został zarejestrowany w Holandii. Do tej pory badacze mają 143 pacjentów leczonych dupilumabem. Nie ma dodatkowego obciążenia dla pacjenta, ponieważ nie ma interwencji, a wizyty i parametry wyników opisane w tej propozycji są już częścią standardowej opieki w Instytucie, ośrodku referencyjnym trzeciego stopnia. Dlatego badacze spodziewają się, że obejmą co najmniej 85% pacjentów. Naszym planem awaryjnym jest rozszerzenie badania na naszą regionalną sieć chorych na ciężką astmę w południowo-zachodniej Holandii, która obejmuje 11 szpitali ogólnych i 1 ośrodek akademicki.

   4.2 Kryteria włączenia Do badania kwalifikują się wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dupilumabem od stycznia 2019 r. (program wczesnego dostępu) do czerwca 2020 r. Powinny mieć co najmniej 18 lat, cierpieć na ciężką astmę T2-wysoką i być leczone co najmniej jedną dawką dupilumabu. Wszyscy włączeni pacjenci powinni przedstawić pisemną świadomą zgodę.

   4.3 Kryteria wykluczenia Pacjenci z POChP (przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) lub EGPA (ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń) zostaną wykluczeni.

   Również pacjenci, którym przepisano dupilumab z innych przyczyn (polipowatość nosa lub atopowe zapalenie skóry) również zostaną wykluczeni.

   4.4 Obliczenie wielkości próby Ponieważ badanie ma charakter retrospektywny i obserwacyjny, nie ma potrzeby obliczania wielkości próby.

5. LECZENIE PACJENTÓW Pacjenci otrzymają dawkę 600 mg, gdy wyprysk atopowy lub polipowatość nosa występują jako stan współistniejący obok ciężkiej astmy lub podczas leczenia podtrzymującego OCS. We wszystkich innych przypadkach 400 mg dupilumabu uznano za wystarczające. Po pierwszej dawce leczenie kontynuowano odpowiednio. 300 mg lub 200 mg zgodnie z lokalnym protokołem. Pierwsze trzy zastrzyki podano w szpitalu. Po trzecim wstrzyknięciu pacjenci mogli przystąpić do samodzielnego wstrzykiwania w domu. W pierwszym roku leczenia pacjenci byli w regularnych odstępach czasu pod opieką ambulatoryjną lub telefoniczną.

   5.1 Podsumowanie wyników badań nieklinicznych Dupilumab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-4Rα opracowanym do leczenia ciężkiej astmy. Skutecznie celuje zarówno w szlak IL-4, jak i IL-13.

   5.2 Podsumowanie wyników badań klinicznych Leczenie dupilumabem powoduje zmniejszenie częstości zaostrzeń astmy i poprawę kontroli astmy u pacjentów z astmą T2-wysoką.

   5.3 Podsumowanie znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści Dupilumab jest już zarejestrowany do leczenia ciężkiej astmy T2-wysokiej. Udowodniono, że jest skuteczny i bezpieczny w RCT. Jednak ważne jest, aby przeprowadzać badania z życia wzięte, które obejmują wszystkich pacjentów, niezależnie od chorób współistniejących, narażenia środowiskowego, wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi czy pochodzenia etnicznego. Badania te dostarczają niezbędnych danych, które uzupełniają te uzyskane przez RCT.

6. METODY 6.1 Parametry badania/punkty końcowe 6.1.1 Główny parametr badania/punkt końcowy Coroczna ocena częstości zaostrzeń astmy* zarówno na początku badania (do 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem), jak i po 12 miesiącach leczenia dupilumabem.

   6.1.2 Parametry/punkty końcowe badania drugorzędowego (jeśli dotyczy)

   • Charakterystyka pacjenta, w tym ciężkość (wynik GINA), skala duszności Rady ds. Badań Medycznych (MRC), FeNO (ppb) i eozynofile we krwi (abs nr).
   • Diagnoza i historia skierowań, w tym czas między diagnozą, skierowaniem a rozpoczęciem leczenia.
   • Wskaźnik odpowiedzi, zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami** (super odpowiedź, częściowa odpowiedź i brak odpowiedzi).
   • Średni czas leczenia dupilumabem po 12 miesiącach obserwacji (grupa ogółem).
   • Wskaźnik zaostrzeń po 6 miesiącach.
   • Zmiana kontroli astmy*** (ACQ-5)
   • Skuteczność u pacjentów wcześniej leczonych lekami biologicznymi (anty-IgE, anty-IL5).
   • Zmiana czynności płuc (FEV1) w ml i %pred; zmiana FeNO (ppb).
   • Zmniejszenie jednoczesnego stosowania leków, w tym dawki doustnych kortykosteroidów (OCS).
   • Przyjęcie do szpitala; dane historyczne 1 rok przed rozpoczęciem do 1 roku po rozpoczęciu leczenia dupi-lumabem.
   • Wpływ na choroby współistniejące, w tym atopowe zapalenie skóry, zapalenie zatok i polipy nosa.

   • Bezpieczeństwo, zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (zgodnie z wymaganiami firmy Sanofi).

     • Zaostrzenie astmy: nasilenie objawów astmy powyżej dziennej zmienności, wymagające leczenia doustnymi kortykosteroidami przez co najmniej 3 dni.

       • Osoby super reagujące zostały zdefiniowane w następujący sposób: spełniające co najmniej 3 lub więcej kryteriów (z których 2 powinny być główne) i powinny być oceniane przez 12 miesięcy.

   Główne kryteria:

   • Brak zaostrzeń
   • Znaczna poprawa kontroli astmy (2x MCID)
   • Bez konserwacji OCS (lub odstawienie od piersi do niewydolności nadnerczy)

   Kryteria drugorzędne:

   • 75% redukcja zaostrzeń
   • Dobrze kontrolowana astma (ACQ < 1,0)
   • Poprawa FEV1 o ponad 500 ml

   Pacjentów uznano za częściowo odpowiadających po 12 miesiącach, gdy po 12 miesiącach leczenia dupilumabem spełnili co najmniej 1 (ale < 3) z wyżej wymienionych kryteriów.

   Osoby nieodpowiadające na leczenie charakteryzowały się tym, że nie spełniały żadnego z powyższych kryteriów i/lub zaprzestały stosowania dupilumabu przed upływem 12 miesięcy z powodu niewystarczającej skuteczności według lekarza prowadzącego lub pacjenta.

   *** Kontrola astmy za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ, Juniper 1999): badacze stosują kwestionariusz ACQ-5 składający się z 5 pytań dotyczących objawów. Poprawę o 0,5 uważa się za istotną klinicznie.

   6.2 Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia Nie dotyczy

   6.3 Procedury badawcze Dane zostały zebrane z cyfrowego systemu kartoteki pacjentów szpitala Sint Franciscus Hospital w Rotterdamie (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Holandia) i przechowywane w Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Holandia).

   Spośród 120 pacjentów zaplanowanych do włączenia wszyscy już rozpoczęli leczenie, a dane będą gromadzone retrospektywnie we wcześniej określonych punktach czasowych: na początku leczenia dupilumabem (poziom wyjściowy), po 6 miesiącach i 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Dane pacjentów będą traktowane jako poufne. Dla każdego podmiotu zostanie zastosowany niepowtarzalny kod identyfikacyjny w celu powiązania danych z podmiotem. Dane osobowe będą przetwarzane zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO). Pacjenci zostaną poproszeni o pisemną świadomą zgodę na anonimowe udostępnianie informacji klinicznych.

   6.4 Wycofanie poszczególnych pacjentów Wszyscy pacjenci zostaną poproszeni o zgodę przed zebraniem danych. Podmioty mogą wycofać swoją zgodę w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą to zrobić bez żadnych konsekwencji.

   6.5 Wymiana poszczególnych przedmiotów po wycofaniu się Nie dotyczy

   6.6 Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia Pacjenci, którzy przerwali leczenie dupilumabem w ciągu jednego roku od rozpoczęcia leczenia, zostaną włączeni do analizy danych zgodnie z zasadą zgodnego z zamiarem leczenia.

   6.7 Przedwczesne zakończenie badania Nie dotyczy

7. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA 7.1 Tymczasowe zatrzymanie ze względu na bezpieczeństwo uczestników NA

   7.2 AE, SAE i SUSAR 7.2.1 Zdarzenia niepożądane (AE) Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u uczestnika podczas badania, niezależnie od tego, czy są one uważane za związane z [badanym produktem / procedurą badania / interwencją eksperymentalną]. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

   7.2.2 Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) Poważne zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który

   • powoduje śmierć;
   • zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
   • wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
   • powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
   • jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną; Lub
   • każde inne ważne zdarzenie medyczne, które nie spowodowało żadnego z wymienionych powyżej wyników z powodu interwencji medycznej lub chirurgicznej, ale mogło być oparte na odpowiedniej ocenie badacza.

   Planowe przyjęcie do szpitala nie będzie uważane za poważne zdarzenie niepożądane.

   7.2.3 Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) Nie dotyczy

   7.3 Roczny raport o bezpieczeństwie Nie dotyczy

8. ANALIZA STATYSTYCZNA 8.1 Główny parametr(y) badania Podstawowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona na populacji ITT (intent-to-treat), porównując częstość zaostrzeń po 12 miesiącach od podania pierwszej dawki dupilumabu z częstością zaostrzeń w roku poprzedzającym rozpoczęcie leczenia. Populacja ITT obejmuje wszystkich włączonych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dupilumabu i przeszli co najmniej jedną ocenę skuteczności po rozpoczęciu leczenia.

   8.2 Parametr(y) badania wtórnego Dane demograficzne i inne podstawowe cechy zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Wszystkie wyniki wyrażono jako medianę dla zmiennych ciągłych oraz liczbę (%) dla zmiennych kategorycznych. Tabele skuteczności zostaną również utworzone dla populacji według protokołu (PP), aby zmierzyć wpływ na wyniki pacjentów z co najmniej jednym dużym odchyleniem od protokołu. Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów włączonych do bazy danych, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dupilumabu i przeszli co najmniej jedną ocenę bezpieczeństwa po punkcie wyjściowym. Przedstawiono opisowe podsumowania dotyczące efektu leczenia, zaostrzeń astmy, FEV1, ACQ-5, eozynofili, FeNO, hospitalizacji i stosowania OCS.

   Analiza podgrup zostanie przeprowadzona za pomocą modelu regresji dwumianowej. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na 3 predefiniowanych punktach końcowych: wcześniejsze stosowanie biologiczne, atopia i polipy nosa. Każda podgrupa zostanie oceniona pod kątem odpowiedzi na leczenie, ACQ, FEV1 (ml), przewidywanego FEV1 (%), zastosowania OCS i dawki OCS po 12 miesiącach. Badacze porównają wyniki z danymi historycznymi z literatury pod kątem wielkości efektu klinicznego. Nie będzie żadnych bezpośrednich porównań. Analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu programu SPSS Statistics w wersji 27 (IBM SPSS).

   8.3 Analiza tymczasowa (jeśli dotyczy) Nie dotyczy

9. WZGLĘDY ETYCZNE 9.1 Oświadczenie dotyczące rozporządzenia Dane osobowe będą przetwarzane zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO).

   9.2 Rekrutacja i zgoda Dane pacjentów będą traktowane jako poufne. Dla każdego podmiotu zostanie zastosowany niepowtarzalny kod identyfikacyjny w celu powiązania danych z podmiotem. Pacjenci zostaną poproszeni o pisemną świadomą zgodę na anonimowe udostępnianie informacji klinicznych.

   9.3 Sprzeciw ze strony osób nieletnich lub ubezwłasnowolnionych (jeśli dotyczy) Nie dotyczy

   9.4 Ocena korzyści i ryzyka, powiązanie z grupą Dupilumab jest już zarejestrowany do leczenia ciężkiej astmy T2-wysokiej. Udowodniono, że jest skuteczny i bezpieczny w RCT. Jednak ważne jest, aby przeprowadzać badania z życia wzięte, które obejmują wszystkich pacjentów, niezależnie od chorób współistniejących, narażenia środowiskowego, wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi czy pochodzenia etnicznego. Badania te dostarczają niezbędnych danych, które uzupełniają te uzyskane przez RCT.

   9.5 Odszkodowanie za obrażenia Nie dotyczy

   9.6 Zachęty (jeśli dotyczy) Nie dotyczy

10. ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITOROWANIE I PUBLIKACJA 10.1 Przetwarzanie i przechowywanie danych i dokumentów Gromadzenie danych będzie odbywać się w Castor Electronic Data Capture. Spośród 120 pacjentów zaplanowanych do włączenia wszyscy już rozpoczęli leczenie, a dane będą gromadzone retrospektywnie we wcześniej określonych punktach czasowych. Dane pacjentów będą traktowane jako poufne. Dla każdego podmiotu zostanie zastosowany niepowtarzalny kod identyfikacyjny w celu powiązania danych z podmiotem. Dane osobowe będą przetwarzane zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO). Pacjenci zostaną poproszeni o pisemną świadomą zgodę na anonimowe udostępnianie informacji klinicznych.

10.2 Monitorowanie i zapewnienie jakości Niezależny monitor (specjalista ds. jakości), wyznaczony przez sponsora, będzie monitorował dane z badania zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP). Częstotliwość monitoringu jest związana z ryzykiem badania. W przypadku co najmniej wybranych tematów sprawdzana będzie świadoma zgoda. Weryfikacja danych źródłowych nie zostanie przeprowadzona lub zostanie przeprowadzona w minimalnym stopniu (sprawdzenie zgodności danych z formularzy opisów przypadków (formularzy badawczych / kwestionariuszy) z danymi źródłowymi (stan pacjenta, wyniki itp.)). Jakość danych będzie gwarantowana dzięki zastosowaniu oprogramowania do zarządzania danymi Castor EDC. Osoba monitorująca sprawdzi, czy wszystkie (S)AE i SUSAR zostały odpowiednio zgłoszone w terminie wymaganym przez prawo, obecność i poprawność formularzy świadomej zgody, dziennika delegacji i przechowywania danych

10.3 Zmiany Wszystkie istotne zmiany zostaną zgłoszone METC i właściwemu organowi.

Zmiany nieistotne nie będą zgłaszane akredytowanemu METC i właściwemu organowi, ale zostaną zarejestrowane i złożone przez sponsora.

10.4 Roczne sprawozdanie z postępów Sponsor/badacz będzie przesyłać podsumowanie postępów badania do akredytowanego METC raz w roku. Podane zostaną informacje o dacie włączenia pierwszego uczestnika, liczbie włączonych uczestników i liczbie uczestników, którzy ukończyli badanie, poważnych zdarzeniach niepożądanych/poważnych działaniach niepożądanych, innych problemach i poprawkach.

10.5 Raport o tymczasowym wstrzymaniu i (przedwczesnym) zakończeniu badania Badacz/sponsor powiadomi akredytowaną METC o zakończeniu badania w ciągu 8 tygodni. Za koniec badania uważa się ostatniego pacjenta uwzględnionego w pliku danych.

Sponsor niezwłocznie powiadomi METC o tymczasowym wstrzymaniu badania, podając przyczynę takiego działania.

W przypadku przedwczesnego zakończenia badania, sponsor powiadomi o tym akredytowanego METC w ciągu 15 dni, podając powody przedwczesnego zakończenia.

W ciągu roku od zakończenia badania badacz/sponsor przedłoży akredytowanemu METC końcowy raport z badania zawierający wyniki badania, w tym wszelkie publikacje/streszczenia badania.

10.6 Zasady publicznego ujawniania i publikowania Dane zostaną ujawnione po sprawdzeniu przez sponsora/PI i opublikowane na konferencjach iw czasopismach medycznych.