Sondaggio sull'esperienza di vita reale di Dupilumab nei Paesi Bassi (RELYonDupi)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE

   Sfondo:

   L'asma grave è una condizione rara che colpisce circa il 5% di tutti i pazienti asmatici. I pazienti presentano sintomi quotidiani e spesso hanno frequenti riacutizzazioni nonostante l'uso di ICS e LABA ad alte dosi. I fattori di influenza come la comorbilità e la mancata aderenza alla terapia sono ottimizzati. Tuttavia, continuano ad avere asma non controllato o possono essere controllati solo con corticosteroidi sistemici.

   Dupilumab è un anticorpo monoclonale anti-IL-4Rα sviluppato per il trattamento dell'asma grave. Mira efficacemente sia alla via dell'IL-4 che a quella dell'IL-13, con conseguente riduzione delle riacutizzazioni dell'asma e miglioramento del controllo dell'asma nei pazienti con asma T2 alto. L'infiammazione T2 è definita dalla presenza di eosinofili nell'espettorato o nel sangue, sensibilizzazione allergica clinicamente rilevante e/o frazione aumentata di ossido nitrico esalato (FeNO). Questo tipo di infiammazione è presente nel 60-70% dei pazienti con asma grave. L'asma grave è un gruppo eterogeneo di fenotipi di asma che non sono tutti ben rappresentati negli studi clinici condotti in precedenza. Pertanto, è importante condurre studi sulla vita reale che includano tutti i tipi di pazienti indipendentemente dalla comorbilità, dall'esposizione ambientale, dal trattamento precedente con farmaci biologici o dall'origine etnica. Questi studi forniscono i dati necessari che completano quelli ottenuti dagli RCT.

   Ad oggi, si sa poco sul tasso di risposta, l'efficacia e la sicurezza di dupilumab nella pratica quotidiana. A nostra conoscenza, questo studio sarà il più grande studio fino ad oggi per valutare il tasso di risposta, l'efficacia e la sicurezza nei pazienti con asma T2 alto grave trattati con almeno una dose di dupilumab. I ricercatori si aspettano che l'80% dei pazienti risponda a dupilumab. Ciò è in linea con la coorte francese di dupilumab nella vita reale pubblicata da bij Dupin et al. Inoltre, la metà dei pazienti sarà in trattamento cronico con OCS, questi pazienti dovrebbero rispondere bene, anche così i pazienti con poliposi nasale ed eczema atopico. I ricercatori si aspettano una riduzione dell'ACQ medio di 0,8 punti (MCID = -0,5) e delle riacutizzazioni dell'asma di almeno il 70% rispetto al basale (MCID = -30%). Ciò sarebbe in linea con i precedenti studi biologici sulla vita reale che i ricercatori hanno eseguito e la coorte francese. Per quanto riguarda il post-FEV1, i ricercatori si aspettano un aumento del 10% previsto durante il periodo di studio. Gli investigatori si aspettano che il 40% sia super-responder.

   Motivazione dello studio:

   Dupilumab ha dimostrato di essere efficace e sicuro in numerosi ampi studi randomizzati controllati. Tuttavia, le popolazioni di studio negli RCT rappresentano solo una piccola percentuale di pazienti con asma grave trattati in circostanze di vita reale. Pertanto, gli studi sulla vita reale forniscono dati complementari agli RCT derivati ​​da un gruppo di pazienti più diversificato ed eterogeneo.

2. OBIETTIVI

   Obiettivi primari:

   Valutare le variazioni del tasso annuale di riacutizzazioni prima e dopo 12 mesi di trattamento in pazienti con asma grave trattati con dupilumab.

   Obiettivi secondari:

   • Caratterizzazione del paziente, compresa la gravità e il profilo infiammatorio,
   • Diagnosi e anamnesi di riferimento,
   • Tasso di risposta e tempo medio di trattamento con dupilumab,
   • Efficacia in pazienti precedentemente trattati con farmaci biologici (anti-IgE, anti-IL5),
   • Alterazione della funzione polmonare,
   • Cambiamento nel controllo dell'asma,
   • Riduzione della comicità,
   • Riduzione dei ricoveri ospedalieri
   • Effetto sulle comorbidità,
   • Problemi di sicurezza.
3. DISEGNO DELLO STUDIO Analisi di coorte retrospettiva a centro singolo di pazienti con asma grave trattati con dupilumab, come deciso dal medico curante. Il periodo di follow-up è di un anno dall'inizio della terapia. Nell'analisi dei dati sono inclusi anche i pazienti che hanno interrotto il trattamento con dupilumab durante l'anno di follow-up.

4. POPOLAZIONE STUDIATA 4.1 Popolazione (base)

   I pazienti inclusi avranno asma grave di tipo 2 elevato, saranno idonei per l'etichetta UE conforme a dupilumab, trattati in minima parte con ICS e LABA ad alte dosi e avranno:

   • eosinofili nel sangue 150 - 1500/mm2 OR
   • FeNO >20 ppb OPPURE
   • allergia da inalazione clinicamente significativa (+ sIgE positive) O
   • Dipendenza OCS

   Gli investigatori hanno accesso a dupilumab da gennaio 2019 (programma di accesso anticipato); da giugno 2019 dupilumab è stato registrato nei Paesi Bassi. Ad oggi, i ricercatori hanno 143 pazienti in trattamento con dupilumab. Non c'è alcun onere aggiuntivo per il paziente perché non c'è intervento e perché le visite ei parametri di esito descritti in questa proposta fanno già parte delle cure standard nell'Istituzione, un centro di riferimento terziario. Pertanto, i ricercatori prevedono di includere almeno l'85% dei pazienti. Il nostro piano di riserva è di estendere lo studio alla nostra rete regionale per l'asma grave nel sud-ovest dei Paesi Bassi, che comprende 11 ospedali generali e 1 centro accademico.

   4.2 Criteri di inclusione Tutti i pazienti che hanno iniziato con dupilumab da gennaio 2019 (programma di accesso anticipato) fino a giugno 2020 sono eleggibili per lo studio. Devono avere almeno 18 anni, con asma grave T2 elevato e trattati con almeno una dose di dupilumab. Tutti i pazienti inclusi devono fornire il consenso informato scritto.

   4.3 Criteri di esclusione Saranno esclusi i pazienti con BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) o EGPA (granulomatosi eosinofila con poliangioite).

   Inoltre, saranno esclusi anche i pazienti a cui è stato prescritto dupilumab per altri motivi (poliposi nasale o dermatite atopica).

   4.4 Calcolo della dimensione del campione Poiché lo studio è di natura retrospettiva e osservazionale, non è necessario eseguire alcun calcolo della dimensione del campione.

5. TRATTAMENTO DEI SOGGETTI I pazienti verranno caricati con 600 mg quando hanno eczema atopico o poliposi nasale come condizione di comorbilità accanto alla loro asma grave o quando sono in trattamento di mantenimento con OCS. In tutti gli altri casi 400 mg di dupilumab sono stati considerati sufficienti. Dopo la prima dose il trattamento è stato continuato con resp. 300 mg o 200 mg secondo il protocollo locale. Le prime tre iniezioni sono state fatte in ospedale. Dopo la terza iniezione i pazienti sono stati autorizzati a procedere con l'autoiniezione a casa. Durante il primo anno di trattamento i pazienti sono stati seguiti a intervalli regolari tramite visita ambulatoriale o telefonata.

   5.1 Sintesi dei risultati degli studi non clinici Dupilumab è un anticorpo monoclonale anti-IL-4Rα sviluppato per il trattamento dell'asma grave. Mira efficacemente sia al percorso IL-4 che a IL-13.

   5.2 Sintesi dei risultati degli studi clinici Il trattamento con dupilumab determina una riduzione delle riacutizzazioni dell'asma e un miglioramento del controllo dell'asma nei pazienti con asma T2 alto.

   5.3 Sintesi dei rischi e dei benefici noti e potenziali Dupilumab è già registrato per il trattamento dell'asma grave con T2 elevato. Ha dimostrato di essere efficace e sicuro negli RCT. Tuttavia, è importante condurre studi sulla vita reale che includano tutti i tipi di pazienti indipendentemente dalla comorbilità, dall'esposizione ambientale, dal trattamento precedente con farmaci biologici o dall'origine etnica. Questi studi forniscono i dati necessari che completano quelli ottenuti dagli RCT.

6. METODI 6.1 Parametri/endpoint dello studio 6.1.1 Parametro/endpoint principale dello studio Per valutare il tasso di esacerbazione dell'asma* ogni anno sia al basale (fino a 12 mesi prima dell'inizio della terapia con dupilumab) sia dopo 12 mesi di terapia con dupilumab.

   6.1.2 Parametri/endpoint dello studio secondario (se applicabile)

   • Caratterizzazione del paziente, compresa la gravità (punteggio GINA), scala del Medical Research Council-dispnea (MRC), FeNO (ppb) ed eosinofili nel sangue (abs nr).
   • Storia della diagnosi e del rinvio, compreso il tempo intercorso tra la diagnosi, il rinvio e l'inizio del trattamento.
   • Tasso di risposta, secondo criteri predefiniti** (super risposta, risposta parziale e nessuna risposta).
   • Tempo medio di trattamento con dupilumab dopo 12 mesi di follow-up (gruppo totale).
   • Tasso di riacutizzazione a 6 mesi.
   • Cambiamento nel controllo dell'asma*** (ACQ-5)
   • Efficacia in pazienti precedentemente trattati con farmaci biologici (anti-IgE, anti-IL5).
   • Variazione della funzione polmonare (FEV1) in mL e %pred; variazione di FeNO (ppb).
   • Riduzione della comedicazione, compresa la dose di corticosteroidi orali (OCS).
   • Ricovero ospedaliero; dati storici 1 anno prima dell'inizio fino a 1 anno dopo l'inizio di dupi-lumab.
   • Effetto sulle comorbilità, tra cui dermatite atopica, sinusite e polipi nasali.

   • Sicurezza, eventi avversi ed eventi avversi gravi (in linea con i requisiti Sanofi).

     • Esacerbazione dell'asma: aumento dei sintomi dell'asma al di sopra della variazione giornaliera che richiede un trattamento con corticosteroidi orali per almeno 3 giorni.

       • I super responder sono stati definiti come segue: soddisfare almeno 3 o più criteri (2 dei quali dovrebbero essere maggiori) e dovrebbero essere valutati nell'arco di 12 mesi.

   Criteri principali:

   • Nessuna esacerbazione
   • Maggiore miglioramento nel controllo dell'asma (2x MCID)
   • Nessun OCS di mantenimento (o svezzamento a insufficienza surrenalica)

   Criteri minori:

   • Riduzione delle riacutizzazioni del 75%.
   • Asma ben controllato (ACQ < 1,0)
   • Miglioramento di oltre 500 ml del FEV1

   I pazienti sono stati considerati responder parziali dopo 12 mesi quando hanno soddisfatto almeno 1 (ma < 3) dei criteri sopra menzionati dopo 12 mesi di terapia con dupilumab.

   I non-responder sono stati caratterizzati dal non soddisfare nessuno dei criteri di cui sopra e/o dall'abbandono di dupilumab prima di 12 mesi a causa dell'efficacia insufficiente secondo il medico curante o il paziente.

   *** Asthma control, using Asthma Control Questionnaire (ACQ, Juniper 1999): i ricercatori usano l'ACQ-5 comprendente 5 domande sui sintomi. Un miglioramento di 0,5 è considerato clinicamente significativo.

   6.2 Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento NA

   6.3 Procedure dello studio I dati sono stati raccolti dal file system digitale del paziente del Sint Franciscus Hospital Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, The Netherlands) e archiviati in Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Olanda).

   Dei 120 pazienti programmati per l'inclusione, tutti hanno già iniziato il trattamento e i dati saranno raccolti in modo retrospettivo nei tempi predefiniti: all'inizio della terapia con dupilumab (basale), a 6 mesi e a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con dupilumab. I dati dei pazienti saranno trattati in modo confidenziale. Per ogni soggetto sarà utilizzato un codice identificativo univoco per collegare i dati al soggetto. I dati personali saranno trattati secondo il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR). Ai pazienti verrà chiesto il consenso informato scritto per condividere le loro informazioni cliniche in forma anonima.

   6.4 Rinuncia dei singoli soggetti A tutti i pazienti verrà chiesto il consenso prima della raccolta dei dati. Gli interessati possono revocare il proprio consenso in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza.

   6.5 Sostituzione dei singoli soggetti dopo il recesso NA

   6.6 Follow-up dei soggetti che hanno interrotto il trattamento I pazienti che hanno interrotto il trattamento con dupilumab entro un anno dall'inizio del trattamento saranno inclusi nell'analisi dei dati seguendo il principio dell'intenzione di trattare.

   6.7 Interruzione anticipata dello studio NA

7. SEGNALAZIONI DI SICUREZZA 7.1 Sospensione temporanea per motivi di sicurezza del soggetto NA

   7.2 AE, SAE e SUSAR 7.2.1 Eventi avversi (AE) Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, indipendentemente dal fatto che sia considerata o meno correlata a [il prodotto sperimentale/la procedura sperimentale/l'intervento sperimentale]. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

   7.2.2 Eventi avversi gravi (SAE) Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che

   • provoca la morte;
   • è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
   • richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
   • comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
   • è un'anomalia congenita o un difetto congenito; O
   • qualsiasi altro evento medico importante che non ha portato a nessuno degli esiti sopra elencati a causa di un intervento medico o chirurgico, ma che avrebbe potuto essere basato su un giudizio appropriato da parte dello sperimentatore.

   Un ricovero ospedaliero elettivo non sarà considerato un evento avverso grave.

   7.2.3 Reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) NA

   7.3 Rapporto annuale sulla sicurezza NA

8. ANALISI STATISTICA 8.1 Parametri primari dello studio L'analisi primaria dell'efficacia sarà eseguita sulla popolazione intent-to-treat (ITT) confrontando il tasso di riacutizzazioni a 12 mesi dopo la prima dose di dupilumab con il tasso di riacutizzazioni nell'anno precedente l'inizio. La popolazione ITT comprende tutti i pazienti arruolati che hanno ricevuto almeno una dose di dupilumab e che hanno avuto almeno una valutazione dell'efficacia post-basale.

   8.2 Parametri dello studio secondario Le caratteristiche demografiche e di altro tipo saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive. Tutti i risultati sono espressi come mediana per le variabili continue e numero (%) per le variabili categoriali. Verranno inoltre create tabelle di efficacia per la popolazione per protocollo (PP) per misurare l'impatto sui risultati dei pazienti con almeno una deviazione importante dal protocollo. La popolazione di sicurezza comprende tutti i pazienti che sono stati arruolati nel database, che hanno ricevuto almeno una dose di dupilumab e hanno avuto almeno una valutazione di sicurezza post-basale. Vengono presentati riepiloghi descrittivi per l'effetto del trattamento, le riacutizzazioni dell'asma, il FEV1, l'ACQ-5, gli eosinofili, il FeNO, i ricoveri e l'uso di OCS.

   L'analisi dei sottogruppi sarà effettuata con il modello di regressione binomiale. Le analisi dei sottogruppi saranno condotte su 3 endpoint predefiniti: precedente uso biologico, atopia e polipi nasali. Ogni sottogruppo sarà valutato per risposta al trattamento, ACQ, FEV1 (mL), FEV1 (%) previsto, uso di OCS e dose di OCS a 12 mesi. Gli investigatori confronteranno i risultati con i dati storici in letteratura per l'entità dell'effetto clinico. Non verranno effettuati confronti diretti. L'analisi dei dati sarà effettuata con SPSS statistics versione 27 (IBM SPSS).

   8.3 Analisi intermedia (se applicabile) NA

9. CONSIDERAZIONI ETICHE 9.1 Dichiarazione del regolamento I dati personali saranno trattati secondo il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR).

   9.2 Reclutamento e consenso I dati dei pazienti saranno trattati in modo confidenziale. Per ogni soggetto sarà utilizzato un codice identificativo univoco per collegare i dati al soggetto. Ai pazienti verrà chiesto il consenso informato scritto per condividere le loro informazioni cliniche in forma anonima.

   9.3 Obiezione da parte di minori o soggetti incapaci (ove applicabile) NA

   9.4 Valutazione dei benefici e dei rischi, parentela di gruppo Dupilumab è già registrato per il trattamento dell'asma grave con T2 alto. Ha dimostrato di essere efficace e sicuro negli RCT. Tuttavia, è importante condurre studi sulla vita reale che includano tutti i tipi di pazienti indipendentemente dalla comorbilità, dall'esposizione ambientale, dal trattamento precedente con farmaci biologici o dall'origine etnica. Questi studi forniscono i dati necessari che completano quelli ottenuti dagli RCT.

   9.5 Risarcimento per infortunio NA

   9.6 Incentivi (se applicabili) NA

10. ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE 10.1 Gestione e conservazione dei dati e dei documenti La raccolta dei dati avverrà in Castor Electronic Data Capture. Dei 120 pazienti programmati per l'inclusione, tutti hanno già iniziato il trattamento e i dati saranno raccolti retrospettivamente nei tempi predefiniti. I dati dei pazienti saranno trattati in modo confidenziale. Per ogni soggetto sarà utilizzato un codice identificativo univoco per collegare i dati al soggetto. I dati personali saranno trattati secondo il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR). Ai pazienti verrà chiesto il consenso informato scritto per condividere le loro informazioni cliniche in forma anonima.

10.2 Monitoraggio e garanzia della qualità Un monitor indipendente (responsabile della qualità), nominato dallo sponsor, monitorerà i dati dello studio secondo la buona pratica clinica (GCP). La frequenza del monitoraggio è correlata al rischio dell'indagine. Per almeno una selezione dei soggetti, saranno verificati i Consensi Informati. La verifica dei dati di origine non verrà eseguita o verrà eseguita in minima parte (verificando se i dati dei moduli di segnalazione dei casi (moduli di ricerca/questionari) corrispondono ai dati di origine (stato del paziente, risultati, ecc.)). La qualità dei dati sarà garantita utilizzando il software di gestione dei dati Castor EDC. Il monitor verificherà che tutti gli (S)AE e SUSAR siano adeguatamente segnalati nei tempi previsti dalla legge, la presenza e la correttezza dei moduli di consenso informato, il registro delle deleghe e l'archiviazione dei dati

10.3 Modifiche Tutte le modifiche sostanziali saranno comunicate al METC e all'autorità competente.

Le modifiche non sostanziali non saranno notificate al METC accreditato e all'autorità competente ma saranno registrate e archiviate dallo sponsor.

10.4 Relazione annuale sullo stato di avanzamento Lo sponsor/ricercatore presenterà una volta all'anno una sintesi dello stato di avanzamento della sperimentazione al METC accreditato. Verranno fornite informazioni sulla data di inclusione del primo soggetto, numero di soggetti inclusi e numero di soggetti che hanno completato lo studio, eventi avversi gravi/reazioni avverse gravi, altri problemi e modifiche.

10.5 Interruzione temporanea e fine (prematura) del rapporto dello studio Lo sperimentatore/sponsor notificherà al METC accreditato la fine dello studio entro un periodo di 8 settimane. La fine dello studio è definita come l'ultimo paziente incluso nel file di dati.

Lo sponsor notificherà immediatamente al METC l'interruzione temporanea dello studio, includendo il motivo di tale azione.

In caso di conclusione anticipata dello studio, lo sponsor ne darà comunicazione al METC accreditato entro 15 giorni, includendo i motivi della cessazione anticipata.

Entro un anno dalla fine dello studio, lo sperimentatore/sponsor presenterà al METC accreditato un rapporto finale dello studio con i risultati dello studio, comprese eventuali pubblicazioni/abstract dello studio.

10.6 Divulgazione al pubblico e politica di pubblicazione I dati saranno divulgati dopo la revisione da parte dello sponsor/PI e pubblicati su conferenze e riviste mediche.