Real Life Experience Survey av Dupilumab i Nederländerna (RELYonDupi)

1. INTRODUKTION OCH MOTIVERING

   Bakgrund:

   Svår astma är ett sällsynt tillstånd som drabbar cirka 5 % av alla astmapatienter. Patienter upplever dagliga symtom och har ofta frekventa exacerbationer trots användning av högdos ICS och LABA. Påverkande faktorer som samsjuklighet och icke-efterlevnad av terapi optimeras. Ändå fortsätter de att ha okontrollerad astma eller kan endast kontrolleras med systemiska kortikosteroider.

   Dupilumab är en monoklonal anti-IL-4Ra-antikropp utvecklad för behandling av svår astma. Den riktar sig effektivt mot både IL-4- och IL-13-vägen, vilket resulterar i minskning av astmaexacerbationer och förbättring av astmakontrollen hos patienter med T2-hög astma. T2-inflammation definieras av närvaron av eosinofiler i sputum eller blod, kliniskt relevant allergisk sensibilisering och/eller ökad andel av utandad kväveoxid (FeNO). Denna typ av inflammation finns hos 60-70 % av patienter med svår astma. Svår astma är en heterogen grupp av astmafenotyper som inte alla är väl representerade i tidigare utförda kliniska prövningar. Därför är det viktigt att genomföra verkliga studier som inkluderar alla typer av patienter oavsett komorbiditet, miljöexponering, tidigare behandling med biologisk eller etnisk bakgrund. Dessa studier tillhandahåller nödvändiga data som kompletterar dem som erhållits med RCT.

   Hittills är lite känt om dupilumabs svarsfrekvens, effekt och säkerhet i dagligt bruk. Såvitt vi vet kommer denna studie att vara den största studien hittills för att bedöma svarsfrekvens, effekt och säkerhet hos patienter med svår T2-hög astma som behandlas med minst en dos dupilumab. Utredarna förväntar sig att 80 % av patienterna svarar på dupilumab. Detta är i linje med den franska kohorten av dupilumab i verkligheten publicerad av Dupin et al. Vidare kommer hälften av patienterna att gå på kronisk OCS-behandling, dessa patienter förväntas svara bra, även så patienter med nasal polypos och atopiskt eksem. Utredarna förväntar sig en minskning av genomsnittlig ACQ på 0,8 poäng (MCID = -0,5) och i astmaexacerbationer på minst 70 % jämfört med baslinjen (MCID = -30 %). Detta skulle vara i linje med tidigare verkliga biologiska studier som utredarna utförde i och den franska kohorten. När det gäller post-FEV1 förväntar sig forskarna en ökning på 10 % under studieperioden. Utredarna förväntar sig att 40 % ska vara supersvarare.

   Studiemotiv:

   Dupilumab har visat sig vara effektivt och säkert i flera stora randomiserade kontrollerade studier. Studiepopulationer i RCT representerar dock endast en liten andel av patienter med svår astma som behandlas under verkliga omständigheter. Därför ger verkliga studier data som kompletterar RCT:er som härrör från en mer mångsidig och heterogen grupp av patienter.

2. MÅL

   Primära mål:

   Att bedöma förändringar i årlig exacerbationsfrekvens före och efter 12 månaders behandling hos patienter med svår astma som behandlas med dupilumab.

   Sekundära mål:

   • Patientkarakterisering, inklusive svårighetsgrad och inflammatorisk profil,
   • Diagnos och remisshistoria,
   • Svarsfrekvens och genomsnittlig behandlingstid med dupilumab,
   • Effekt hos patienter som tidigare behandlats med biologiska läkemedel (anti-IgE, anti-IL5),
   • Förändring i lungfunktion,
   • Förändring i astmakontroll,
   • Minskad komikation,
   • Minskning av sjukhusinläggningar
   • Effekt på komorbiditeter,
   • Säkerhetsfrågor.
3. STUDIEUTFORMNING Enstaka center, retrospektiv kohortanalys av patienter med svår astma som behandlats med dupilumab, enligt beslut av den behandlande läkaren. Uppföljningsperioden är ett år efter påbörjad terapi. Patienter som avbröt behandlingen med dupilumab under uppföljningsåret ingår också i dataanalysen.

4. STUDIEPOPULATION 4.1 Befolkning (bas)

   Inkluderade patienter kommer att ha svår typ 2 hög astma, är berättigade till dupilumab conform EU-märkning, minimalt behandlade med högdos ICS och LABA och har:

   • blodeosinofiler 150 - 1500/mm2 ELLER
   • FeNO >20 ppb ELLER
   • klinisk signifikant inhalationsallergi (+ sIgE positiv) ELLER
   • OCS-beroende

   Utredarna har tillgång till dupilumab sedan januari 2019 (early access-program); från juni 2019 registrerades dupilumab i Nederländerna. Hittills har utredarna 143 patienter på dupilumabbehandling. Det är ingen extra belastning för patienten eftersom det inte finns någon insats och eftersom de besök och utfallsparametrar som beskrivs i detta förslag redan ingår i standardvården på institutionen, en tertiär remisscentral. Därför förväntar sig utredarna att inkludera minst 85 % av patienterna. Vår reservplan är att utöka studien till vårt regionala nätverk för svår astma i sydvästra Nederländerna, som omfattar 11 allmänna sjukhus och 1 akademiskt centrum.

   4.2 Inklusionskriterier Alla patienter som började med dupilumab från januari 2019 (early access-program) till juni 2020 är berättigade till studien. De bör vara 18 år eller äldre, med svår T2 hög astma och behandlas med minst en dos dupilumab. Alla inkluderade patienter bör ge skriftligt informerat samtycke.

   4.3 Uteslutningskriterier Patienter med KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom) eller EGPA (eosinofil granulomatosis med polyangiit) kommer att exkluderas.

   Patienter som fått dupilumab förskrivet av andra skäl (nasal polypos eller atopisk dermatit) kommer också att uteslutas.

   4.4 Beräkning av urvalsstorlek Eftersom studien är retrospektiv och observationsmässig till sin natur behöver ingen beräkning av urvalsstorlek göras.

5. BEHANDLING AV ämnen Patienter kommer att laddas upp med 600 mg när de har atopiskt eksem eller näspolypos som ett komorbidt tillstånd bredvid sin svåra astma eller när de är på underhållsbehandling med OCS. I alla andra fall ansågs 400 mg dupilumab vara tillräckligt. Efter första dosen fortsatte behandlingen med resp. 300 mg eller 200 mg enligt det lokala protokollet. De tre första injektionerna gavs på sjukhuset. Efter den tredje injektionen fick patienterna fortsätta med självinjektion hemma. Under det första behandlingsåret följdes patienterna upp med jämna mellanrum antingen genom poliklinisk besök eller telefonsamtal.

   5.1 Sammanfattning av fynd från icke-kliniska studier Dupilumab är en monoklonal anti-IL-4Ra-antikropp utvecklad för behandling av svår astma. Den riktar sig effektivt mot både IL-4- och IL-13-vägen.

   5.2 Sammanfattning av fynd från kliniska studier Behandling med dupilumab resulterar i minskning av astmaexacerbationer och förbättring av astmakontrollen hos patienter med T2-hög astma.

   5.3 Sammanfattning av kända och potentiella risker och fördelar Dupilumab är redan registrerat för behandling av svår T2-hög astma. Det har visat sig vara effektivt och säkert i RCT. Det är dock viktigt att genomföra verkliga studier som inkluderar alla typer av patienter oavsett komorbiditet, miljöexponering, tidigare behandling med biologisk eller etnisk bakgrund. Dessa studier tillhandahåller nödvändiga data som kompletterar dem som erhållits med RCT.

6. METODER 6.1 Studieparametrar/endpoints 6.1.1 Huvudstudieparameter/endpoint Att bedöma astmaexacerbationsfrekvens* årligen både vid baslinjen (upp till 12 månader före start av dupilumabbehandling) och efter 12 månaders dupilumabbehandling.

   6.1.2 Sekundära studieparametrar/endpoints (om tillämpligt)

   • Patientkarakterisering, inklusive svårighetsgrad (GINA-poäng), Medical Research Council- dyspnéskala (MRC), FeNO (ppb) och blodeosinofiler (abs nr).
   • Diagnos och remisshistorik, inklusive tid mellan diagnos, remiss och behandlingsstart.
   • Svarsfrekvens, enligt fördefinierade kriterier** (supersvar, partiellt svar och inget svar).
   • Genomsnittlig behandlingstid med dupilumab efter 12 månaders uppföljning (total grupp).
   • Exacerbationstakt vid 6 månader.
   • Förändring i astmakontroll*** (ACQ-5)
   • Effekt hos patienter som tidigare behandlats med biologiska läkemedel (anti-IgE, anti-IL5).
   • Förändring i lungfunktion (FEV1) i ml och %pred; förändring i FeNO (ppb).
   • Minskning av komikation, inklusive dos av orala kortikosteroider (OCS).
   • Sjukhusintagning; historiska data 1 år före start till 1 år efter start av dupi-lumab.
   • Effekt på komorbiditeter, inklusive atopisk dermatit, bihåleinflammation och näspolyper.

   • Säkerhet, negativa händelser och allvarliga biverkningar (i linje med Sanofis krav).

     • Astmaexacerbation: ökning av astmasymtom över daglig variation, vilket kräver behandling med orala kortikosteroider i minst 3 dagar.

       • Supersvarare definierades enligt följande: uppfylla minst 3 eller fler kriterier (varav två bör vara större) och bör bedömas under 12 månader.

   Huvudkriterier:

   • Inga exacerbationer
   • Stor förbättring av astmakontroll (2x MCID)
   • Inget underhålls-OCS (eller avvänjning till binjurebarksvikt)

   Mindre kriterier:

   • 75% minskning av exacerbation
   • Välkontrollerad astma (ACQ < 1,0)
   • Mer än 500 ml förbättring av FEV1

   Patienter ansågs vara partiellt svarade efter 12 månader när de uppfyllde minst 1 (men < 3) av de ovan nämnda kriterierna efter 12 månaders dupilumabbehandling.

   Icke-svarare kännetecknades av att de inte uppfyllde något av ovanstående kriterier och/eller slutade med dupilumab före 12 månader på grund av otillräcklig effekt enligt den behandlande läkaren eller patienten.

   *** Astmakontroll, med hjälp av Astmakontroll frågeformulär (ACQ, Juniper 1999): utredarna använder ACQ-5 som består av 5 frågor om symtom. En förbättring på 0,5 anses vara kliniskt signifikant.

   6.2 Randomisering, blindning och behandlingsfördelning NA

   6.3 Studieprocedurer Data samlades in från det digitala patientfilsystemet på Sint Franciscus Hospital Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Nederländerna) och lagrades i Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Nederländerna).

   Av de 120 patienter som planerats för inkludering har alla redan påbörjat behandlingen och data kommer att samlas in retrospektivt vid de fördefinierade tidpunkterna: Vid start av dupilumabbehandling (baslinje), 6 månader och 12 månader efter påbörjad dupilumabbehandling. Patientuppgifter kommer att hanteras konfidentiellt. För varje ämne kommer en unik identifieringskod att användas för att länka uppgifterna till ämnet. Personuppgifterna kommer att hanteras enligt den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR). Patienter kommer att ombeds om skriftligt informerat samtycke för att dela sin kliniska information anonymt.

   6.4 Återkallande av enskilda försökspersoner Alla patienter kommer att tillfrågas om deras samtycke före datainsamling. Försökspersoner kan när som helst dra tillbaka sitt samtycke av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser.

   6.5 Ersättning av enskilda försökspersoner efter uttag NA

   6.6 Uppföljning av patienter som avbrutits från behandling Patienter som slutade med dupilumab inom ett år efter påbörjad behandling kommer att inkluderas i dataanalysen enligt intention-to-treat-principen.

   6.7 För tidig avslutning av studien NA

7. SÄKERHETSRAPPORTERING 7.1 Tillfälligt stopp av säkerhetsskäl NA

   7.2 Biverkningar, SAE och SUSAR 7.2.1 Biverkningar (AE) Biverkningar definieras som alla oönskade upplevelser som inträffar hos en patient under studien, oavsett om de anses relaterade till [undersökningsprodukten/prövningsförfarandet/den experimentella interventionen]. Alla biverkningar som rapporteras spontant av försökspersonen eller observeras av utredaren eller hans personal kommer att registreras.

   7.2.2 Allvarliga biverkningar (SAE) En allvarlig biverkning är alla ogynnsamma medicinska händelser eller effekter som

   • resulterar i döden;
   • är livshotande (vid tidpunkten för händelsen);
   • kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse;
   • resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga;
   • är en medfödd anomali eller fosterskada; eller
   • någon annan viktig medicinsk händelse som inte resulterade i något av ovanstående resultat på grund av medicinskt eller kirurgiskt ingrepp men som kunde ha grundats på lämplig bedömning av utredaren.

   En elektiv sjukhusinläggning kommer inte att betraktas som en allvarlig biverkning.

   7.2.3 Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) NA

   7.3 Årlig säkerhetsrapport NA

8. STATISTISK ANALYS 8.1 Primär(a) studieparametrar Den primära effektivitetsanalysen kommer att utföras på den avsikt att behandla (ITT) populationen och jämför exacerbationsfrekvensen 12 månader efter den första dosen av dupilumab med exacerbationshastigheten året före initiering. ITT-populationen omfattar alla inkluderade patienter som fick minst en dos dupilumab och hade minst en effektbedömning efter utgångspunkten.

   8.2 Sekundära studieparametrar Demografiska och andra baslinjeegenskaper kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik. Alla resultat uttrycks som median för kontinuerliga variabler och antal (%) för kategoriska variabler. Effekttabeller kommer också att skapas för populationen per protokoll (PP) för att mäta effekten på resultaten från patienter med minst en större protokollavvikelse. Säkerhetspopulationen omfattar alla patienter som var inskrivna i databasen, som fick minst en dos av dupilumab och hade minst en säkerhetsbedömning efter start. Beskrivande sammanfattningar presenteras för behandlingseffekt, astmaexacerbationer, FEV1, ACQ-5, eosinofiler, FeNO, sjukhusvistelser och OCS-användning.

   Subgruppsanalys kommer att göras med den binomiala regressionsmodellen. Subgruppsanalyser kommer att utföras på 3 fördefinierade effektmått: tidigare biologisk användning, atopi och näspolyper. Varje undergrupp kommer att utvärderas för behandlingssvar, ACQ, FEV1 (ml), FEV1 (%) förutspått, användning av OCS och OCS-dos efter 12 månader. Utredarna kommer att jämföra resultaten med historiska data i litteraturen för storleken på klinisk effekt. Inga direkta jämförelser kommer att göras. Dataanalys kommer att utföras med SPSS statistik version 27 (IBM SPSS).

   8.3 Interimsanalys (om tillämpligt) NA

9. ETISKA ÖVERVÄGANDEN 9.1 Föreskriftsförklaring Personuppgifterna kommer att hanteras i enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR).

   9.2 Rekrytering och samtycke Patientuppgifter kommer att hanteras konfidentiellt. För varje ämne kommer en unik identifieringskod att användas för att länka uppgifterna till ämnet. Patienter kommer att ombeds om skriftligt informerat samtycke för att dela sin kliniska information anonymt.

   9.3 Invändning från minderåriga eller handikappade försökspersoner (om tillämpligt) NA

   9.4 Bedömning av fördelar och risker, gruppsläktskap Dupilumab är redan registrerat för behandling av svår T2-hög astma. Det har visat sig vara effektivt och säkert i RCT. Det är dock viktigt att genomföra verkliga studier som inkluderar alla typer av patienter oavsett komorbiditet, miljöexponering, tidigare behandling med biologisk eller etnisk bakgrund. Dessa studier tillhandahåller nödvändiga data som kompletterar dem som erhållits med RCT.

   9.5 Ersättning för skada NA

   9.6 Incitament (om tillämpligt) NA

10. ADMINISTRATIVA ASPEKTER, ÖVERVAKNING OCH PUBLICERING 10.1 Hantering och lagring av data och dokument Datainsamling kommer att göras i Castor Electronic Data Capture. Av de 120 patienter som planerats för inkludering har alla redan påbörjat behandlingen och data kommer att samlas in retrospektivt vid de fördefinierade tidpunkterna. Patientuppgifter kommer att hanteras konfidentiellt. För varje ämne kommer en unik identifieringskod att användas för att länka uppgifterna till ämnet. Personuppgifterna kommer att hanteras enligt den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR). Patienter kommer att ombeds om skriftligt informerat samtycke för att dela sin kliniska information anonymt.

10.2 Övervakning och kvalitetssäkring En oberoende övervakare (kvalitetsansvarig), utsedd av sponsorn, kommer att övervaka studiedata enligt Good Clinical Practice (GCP). Övervakningens frekvens är relaterad till risken för utredningen. För åtminstone ett urval av ämnena kommer Informed Consents att kontrolleras. Källdataverifiering kommer inte eller minimalt att utföras (kontrollerar om data från fallrapportformulären (forskningsformulär / frågeformulär) stämmer överens med källdata (patientstatus, resultat, etc.)). Datakvaliteten kommer att garanteras genom att använda datahanteringsprogrammet Castor EDC. Övervakaren kommer att kontrollera om alla (S)AE och SUSARs rapporteras adekvat inom de tidslinjer som krävs enligt lag, närvaron och riktigheten av formulären för informerat samtycke, delegeringsloggen och datalagringen

10.3 Ändringar Alla väsentliga ändringar kommer att meddelas till METC och till den behöriga myndigheten.

Icke väsentliga ändringar kommer inte att meddelas den ackrediterade METC och den behöriga myndigheten utan kommer att registreras och arkiveras av sponsorn.

10.4 Årlig framstegsrapport Sponsorn/utredaren kommer att skicka in en sammanfattning av försökets framsteg till den ackrediterade METC en gång om året. Information kommer att tillhandahållas om datumet för inkludering av den första patienten, antal inkluderade försökspersoner och antal försökspersoner som har slutfört prövningen, allvarliga biverkningar/allvarliga biverkningar, andra problem och ändringar.

10.5 Tillfälligt stopp och (för tidigt) slutrapport om studien Utredaren/sponsorn kommer att meddela den ackrediterade METC om studiens slut inom en period av 8 veckor. Slutet av studien definieras som den sista patientens inkluderade i datafilen.

Sponsorn kommer omedelbart att meddela METC om ett tillfälligt avbrott av studien, inklusive orsaken till en sådan åtgärd.

Om studien avslutas i förtid kommer sponsorn att meddela den ackrediterade METC inom 15 dagar, inklusive skälen till den förtida uppsägningen.

Inom ett år efter studiens slut kommer utredaren/sponsorn att lämna in en slutlig studierapport med resultaten av studien, inklusive eventuella publikationer/sammandrag av studien, till den ackrediterade METC.

10.6 Offentliggörande och publiceringspolicy Data kommer att lämnas ut efter granskning av sponsor/PI och publiceras på konferenser och medicinska tidskrifter.