再発性 IDH 変異神経膠腫におけるオールトランスレチノイン酸 (ATRA) と PD-1 阻害

包含基準:

1. -世界保健機関（WHO）の2021年分類システムによると、星細胞腫（グレード2〜4）または乏突起膠腫（グレード2〜3）の組織病理学的に証明された以前の診断 少なくとも1つの以前のアルキル化化学療法レジメン（すなわち、テモゾロミドおよび/またはロムスチン)、+/- 放射線療法
2. -患者の腫瘍は、IDH1またはIDH2に既知の変異を持っている必要があります。 IDH1/2 変異の状態は、DNA 配列決定によって確認する必要があり、CLIA/CAP 認定の検査室で実施できた可能性があります。 IDH1/2 変異検査は、最初の診断時またはその後の再発腫瘍のいずれかで、患者の腫瘍に対して実施できた可能性があります。

3. Safety Run-In およびフェーズ 2 (アーム A およびアーム B) の患者:

   • すべての Safety Run-In およびフェーズ 2 の患者: 造影剤を増強する腫瘍を有する患者は、RANO 基準 (少なくとも 1cmx1cm の造影剤を増強する腫瘍によって定義される) に従って測定可能な疾患を持っている必要があります。 もっぱら非増強性腫瘍を有する患者は、以下の完了後に得られた患者の最良の MRI スキャン (FLAIR 信号異常の最小の二次元積) と比較して、FLAIR 信号異常の二次元積 (測定可能な疾患) が少なくとも 25% 増加している必要があります。患者の最新の治療ライン
   • 安全慣らし：テモゾロミドまたは別のアルキル化剤（例： ロムスチン、プロカルバジン、カルムスチン）。 無制限の数の以前の全身レジメン、+/- 以前の放射線療法に失敗した可能性があります。
   • アーム A: テモゾロミドと別のアルキル化剤 (例: ロムスチン、プロカルバジン、カルムスチン）。 無制限の数の以前の全身レジメン、+/- 以前の放射線療法に失敗した可能性があります。
   • アーム B: テモゾロミドまたは別のアルキル化剤 (最大 1 つの前の化学療法レジメン) +/- 以前の放射線療法に失敗している必要があり、かつ最後の治療 (化学療法または放射線療法) から少なくとも 12 か月経過している必要があります。

4. 手術患者（アームCおよびアームD）：

   • -患者のケアプロバイダーによって決定された、再発/進行が疑われる腫瘍の外科的切除の臨床的適応がある必要があります。測定可能な疾患は必要ありません
   • 5-アミノレブリン酸 (5-ALA) は、光増感剤が ATRA と相互作用するため、術中の腫瘍の視覚化には使用できません
   • 患者は無制限の数の再発と以前の治療レジメンを経験している可能性があります
5. -患者は1p / 19qおよびO-6-メチルグアニン-デオキシリボ核酸（DNA）メチルトランスフェラーゼ（MGMT）メチル化検査を記録している必要があります。 これらのいずれかが以前に実行されていない場合は、登録前に実行できます。
6. 患者は、ガドリニウムを使用した脳の MRI を受けることができなければなりません。 患者は、このベースライン MRI の前に、コルチコステロイド レジメンの安定した用量または減量した用量 (5 日間増量なし) を維持する必要があります。

7. 患者は、以前の治療による重度の毒性から回復している必要があります。以前の治療からの次の間隔が適格である必要があります。

   • 放射線終了から12週間
   • ニトロソ尿素による細胞傷害性化学療法から 6 週間
   • 非ニトロソウレア細胞傷害性化学療法から 3 週間
   • 治験薬 (食品医薬品局 [FDA] 承認ではない) から 4 週間、または治験薬の少なくとも 5 半減期より短い時間間隔内のいずれか短い方
   • 非細胞毒性の FDA 承認済み薬剤 (例: アベマシクリブ、オラパリブなど）
8. 患者が脳浮腫および/または脳浮腫に関連する症状を治療するために全身性コルチコステロイドを使用している場合、レチファンリマブの初回投与前の最低5日間、毎日2mg以下のデキサメタゾン（または同等物）を投与する必要があります。
9. -患者は経口薬を飲み込むことができなければなりません
10. 18歳以上
11. Karnofskyのパフォーマンスステータスが60以上
12. 平均余命 >3 か月

13. 適切な臓器および骨髄機能:

    • -総ビリルビン<1.5 x正常上限（ULN）（研究に適格であるが総ビリルビン適格基準を免除されているギルバート症候群が疑われる患者を除く）
    • -ALTおよびAST ≤ 2.5x ULN
    • 計算上の CrCl ≥ 30 ml/分 (CrCl の代わりに糸球体濾過速度を使用することもできます)
    • 絶対好中球数≧1,500/uL
    • 血小板≧100,000/uL
    • ヘモグロビン≧9g/dL

14. 生殖状態

    1. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位） 治験薬の開始前の7日以内。
    2. b）女性は、研究中または研究治療の最後の投与後180日間授乳しないことに同意する必要があります
    3. WOCBPは、研究スクリーニング時から研究薬の最終投与から180日まで、妊娠を回避するための適切な方法（以下に定義）を使用することに同意する必要があります
    4. -WOCBPで性的に活発な男性は、避妊方法（以下に定義）の指示に従うことに同意する必要があります 治験薬の最初の投与から始まり、最後の投与から180日
    5. 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、これらの WOCBP は、このセクションで説明するように妊娠検査を受けなければなりません。

    最低でも、性的に活発な出産の可能性のある参加者とそのパートナーは、同意時から研究治療中、そして 180試験治療の最終投与から数日後。

    避妊の非常に効果的な方法:

    • -WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによる、経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラントおよび子宮内器具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法。 研究に参加している男性被験者の女性パートナーは、治験薬を受けないため、許容される避妊方法の1つとしてホルモンベースの避妊薬を使用することができます
    • 非ホルモン性 IUD
    • 両側卵管結紮
    • 精管切除術

    • 性的禁欲

      • 完全な禁欲が選択された場合、他の避妊方法を使用する必要はありません。
      • 完全な禁欲を選択したWOCBP参加者は、妊娠検査を受け続ける必要があります。
      • WOCBP 参加者が完全な禁欲を控えることを選択した場合、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。
15. -治験責任医師の意見では、参加者は治験手順に従うことができなければなりません
16. -患者は、研究手順を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、研究への参加に同意できる必要があります（または、患者が物理的に同意に署名できない場合は、法的に承認された代表者が患者に代わって署名します神経学的欠損）

除外基準:

以下のいずれかは、被験者を研究への参加から除外します:

1. -脳幹または脊髄の造影腫瘍（被験者はスクリーニングのために脊髄MRIを必要としませんが、既知の脊髄腫瘍は除外されます）
2. びまん性軟髄膜疾患
3. 過去3か月以内にベバシズマブを投与された患者は不適格です
4. 臨床的に重大な質量効果または正中線シフトがある患者 (例: 正中線シフトの 1 ～ 2 cm)
5. -代謝拮抗剤、カルシニューリン阻害剤、および/または抗TNF剤を含むがこれらに限定されない、ステロイド以外の免疫抑制薬の使用 治験薬の開始から6か月以内
6. 免疫不全の事前診断
7. -以前の固形臓器または骨髄移植

8. -コルチコステロイドの生理学的維持量（> 10 mg /日または同等のプレドニゾン）を超える全身免疫抑制を必要とする活動性自己免疫疾患。

   • 副腎または下垂体の機能不全および活動性自己免疫疾患がない場合、1日あたり10mg以下のプレドニゾンまたは同等の用量での生理学的コルチコステロイド補充療法が許可されます。
   • 気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド、または局所コルチコステロイド注射の断続的な使用を必要とする喘息の参加者は、参加する可能性があります。
   • 局所、眼球、関節内、または鼻腔内コルチコステロイド（全身吸収が最小限）を使用している参加者は参加できます。
   • 予防のためのコルチコステロイドの短期コース（例えば、造影剤アレルギー）または研究治療関連の標準的な前投薬は許可されています。

   例外: 次の自己免疫疾患の患者は参加することがあります: I 型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、以前に甲状腺摘出術または放射性ヨウ素で治療されたグレーブ病、グルテンを含まない食事で症状がコントロールされたセリアック病。

9. -間質性肺疾患の証拠、間質性肺疾患の病歴、または活動性の非感染性肺炎。
10. -以前のチェックポイント阻害剤療法中の免疫関連毒性 治療の永久中止が推奨された（製品ラベルまたはコンセンサスガイドラインに従って）、または管理するために集中的または長期の免疫抑制を必要とする免疫関連毒性（補充ホルモンで十分に制御されている内分泌障害を除く） ）。
11. -既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBsAg反応性）または活動性C型肝炎ウイルス（PCRで検出可能なHCV RNA）
12. 抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者
13. 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験から除外されます。 それ以外の場合、以前または同時に悪性腫瘍を有する患者が適格です。
14. -重篤で制御されていない医学的障害、悪性でない全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症であり、研究者の意見では、被験者を研究からの過度のリスクにさらす治療。

15. 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患を有する患者は不適格です。

    • -同意前90日以内の心筋梗塞または制御不能な狭心症
    • 臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻拍、心室細動、トルサード ド ポアントなど）
    • -心筋症、心膜炎、重大な心嚢液貯留、心筋炎、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスIII-IVのうっ血性心不全の病歴
16. -標準的な手段（抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドなど）では制御できない別のモノクローナル抗体に対する既知の過敏症
17. -レチファンリマブの成分または製剤成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
18. -オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、その成分のいずれか、または他のレチノイドに対する既知のアレルギーまたは過敏症
19. 非自発的に投獄された囚人または被験者
20. -精神医学的または身体的（感染症など）の病気の治療のために強制的に拘留されている被験者
21. 妊婦は除く

22. -計画された研究開始前の28日以内に生ワクチンを接種した 治療

    注: 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフス ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に死ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチンは弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

23. -参加者は、介入臨床試験に同時に登録してはなりません