Hamowanie all-trans-kwasu retinowego (ATRA) plus PD-1 w nawracającym glejaku z mutacją IDH

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniejsze potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie gwiaździaka (stopień 2-4) lub skąpodrzewiaka (stopień 2-3) zgodnie z systemem klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2021, które postępuje lub nawraca po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie chemioterapii alkilującej (tj. temozolomid i /lub lomustyna), +/- radioterapia
2. Guz pacjenta musi mieć znaną mutację w IDH1 lub IDH2. Status mutacji IDH1/2 musi zostać potwierdzony przez sekwencjonowanie DNA i mógł zostać przeprowadzony w dowolnym laboratorium certyfikowanym przez CLIA/CAP. Testy mutacji IDH1/2 można było przeprowadzić na guzie pacjenta albo przy wstępnej diagnozie, albo na późniejszym nawrocie guza.

3. Pacjenci z okresu wstępnego bezpieczeństwa i fazy 2 (ramię A i ramię B):

   • Wszyscy pacjenci z fazą 2 badania wstępnego i fazy 2: u pacjentów z jakimkolwiek guzem, któremu podano środek kontrastowy, musi występować mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RANO (określonymi jako co najmniej 1 cm x 1 cm guza wzmacniającego środek kontrastowy). Pacjenci z wyłącznie niewzmacniającymi się guzami muszą wykazywać co najmniej 25% wzrost dwuwymiarowego iloczynu nieprawidłowości sygnału FLAIR (mierzalna choroba) w porównaniu z najlepszym skanem MRI pacjenta (najmniejszy dwuwymiarowy iloczyn nieprawidłowości sygnału FLAIR) uzyskanym po zakończeniu ostatnia linia terapii pacjenta
   • Dotarcie bezpieczeństwa: musi zawieść temozolomid LUB inny alkilator (np. lomustyna, prokarbazyna, karmustyna). Mogła zakończyć się niepowodzeniem nieograniczona liczba wcześniejszych schematów systemowych, +/- wcześniejsza radioterapia.
   • Ramię A: Musiało zawieść temozolomid ORAZ inny alkilator (np. lomustyna, prokarbazyna, karmustyna). Mogła zakończyć się niepowodzeniem nieograniczona liczba wcześniejszych schematów systemowych, +/- wcześniejsza radioterapia.
   • Ramię B: Musi być nieskuteczny temozolomid LUB inny alkilator (maksymalnie jeden wcześniejszy schemat chemioterapii) +/- wcześniejsza radioterapia ORAZ musi upłynąć co najmniej 12 miesięcy od ostatniego leczenia (chemioterapii lub radioterapii).

4. Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym (ramię C i ramię D):

   • Musi mieć kliniczne wskazania do chirurgicznej resekcji podejrzewanego nawrotu/postępującego guza, zgodnie z ustaleniami opiekunów pacjenta; mierzalna choroba nie jest wymagana
   • Kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA) nie jest dopuszczony do śródoperacyjnej wizualizacji guza ze względu na interakcję środka fotouczulającego z ATRA
   • Pacjent mógł mieć nieograniczoną liczbę nawrotów i wcześniejszych schematów terapii
5. Pacjent musi mieć udokumentowane testy metylacji 1p/19q i kwasu O-6-metyloguaniny-deoksyrybonukleinowego (DNA) metylotransferazy (MGMT). Jeśli któraś z tych czynności nie została wcześniej wykonana, można to zrobić przed rejestracją.
6. Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się badaniu MRI mózgu za pomocą gadolinu. Pacjenci muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszoną dawkę kortykosteroidów (bez zwiększania przez 5 dni) przed tym wyjściowym badaniem MRI.

7. Pacjenci musieli wyleczyć się z ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii; wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

   • 12 tygodni od zakończenia naświetlania
   • 6 tygodni od chemioterapii cytotoksycznej nitrozomocznikiem
   • 3 tygodnie od chemioterapii cytotoksycznej bez nitrozomocznika
   • 4 tygodnie od jakiegokolwiek badanego środka (niezatwierdzonego przez FDA) lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
   • 2 tygodnie od podania środka niecytotoksycznego, zatwierdzonego przez FDA (np. abemacyklib, olaparyb itp.)
8. Jeśli pacjent przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celu leczenia obrzęku mózgu i (lub) objawów związanych z obrzękiem mózgu, dawka musi wynosić 2 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika) na dobę lub mniej przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki retifanlimabu.
9. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych
10. Wiek 18 lat lub starszy
11. Stan sprawności Karnofsky'ego większy lub równy 60
12. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące

13. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku:

    • Bilirubina całkowita <1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z podejrzeniem zespołu Gilberta, którzy kwalifikują się do badania, ale są zwolnieni z kryterium kwalifikacyjnego dotyczącego bilirubiny całkowitej)
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN
    • Obliczony CrCl ≥ 30 ml/min (współczynnik przesączania kłębuszkowego można również zastosować zamiast CrCl)
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ul
    • Płytki krwi ≥ 100 000/ul
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

14. Status reprodukcyjny

    1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
    2. b) Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    3. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (zgodnie z definicją poniżej) od momentu badania przesiewowego do 180 dni od ostatniej dawki badanego leku
    4. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (zgodnie z definicją poniżej) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku
    5. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak te WOCBP muszą nadal przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

    Uczestnicy w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie, oraz ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z definicją poniżej) przez cały okres ich uczestnictwa, począwszy od momentu wyrażenia zgody, podczas leczenia w ramach badania i przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku (leków).

    WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCYJNE:

    • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) przez pacjentkę WOCBP lub partnera WOCBP płci męskiej. Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku
    • Niehormonalne wkładki domaciczne
    • Obustronne podwiązanie jajowodów
    • Wazektomia

    • Abstynencja seksualna

      • W przypadku wyboru całkowitej abstynencji nie jest konieczne stosowanie żadnej innej metody antykoncepcji.
      • Uczestniczki WOCBP, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, muszą nadal wykonywać testy ciążowe.
      • Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy uczestniczki WOCBP zdecydują się zrezygnować z pełnej abstynencji.
15. Uczestnik musi, w opinii Badacza, być w stanie przestrzegać procedur badania
16. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę (lub mieć prawnie upoważnionego przedstawiciela podpisującego się w imieniu pacjenta, jeśli pacjent fizycznie nie jest w stanie podpisać zgody z powodu deficytu neurologicznego)

Kryteria wyłączenia:

Każda z poniższych sytuacji wyklucza uczestnika z udziału w badaniu:

1. Wzmacniający kontrast guz pnia mózgu lub rdzenia kręgowego (pacjenci nie potrzebują MRI kręgosłupa do badań przesiewowych, ale rozpoznany guz rdzenia kręgowego jest wykluczony)
2. Rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych
3. Pacjenci, którzy otrzymali bewacyzumab w ciągu ostatnich 3 miesięcy, nie kwalifikują się
4. Pacjenci z klinicznie istotnym efektem masy lub przesunięciem linii środkowej (np. przesunięcie linii środkowej o 1-2 cm)
5. Stosowanie jakichkolwiek leków immunosupresyjnych innych niż sterydy, w tym między innymi antymetabolitów, inhibitorów kalcyneuryny i/lub środków anty-TNF w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
6. Wcześniejsza diagnoza niedoboru odporności
7. Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego

8. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczne dawki podtrzymujące kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne).

   • Fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w dawkach ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej oraz przy braku czynnej choroby autoimmunologicznej jest dozwolona.
   • Udział mogą wziąć uczestnicy z astmą, która wymaga okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych zastrzyków z kortykosteroidów.
   • W badaniu mogą brać udział uczestnicy stosujący miejscowo, do oczu, dostawowo lub donosowo kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
   • Dozwolone są krótkie cykle kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub standardowa premedykacja związana z badanym leczeniem.

   WYJĄTKI: Uczestnikami mogą być osoby z chorobami autoimmunologicznymi: cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroba Gravesa-Basedowa leczona uprzednio tyreoidektomią lub radiojodem, celiakia z objawami kontrolowanymi dietą bezglutenową.

9. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc, historię śródmiąższowej choroby płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
10. Toksyczność związana z układem immunologicznym podczas wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych, w przypadku której zalecono trwałe przerwanie terapii (zgodnie z etykietą produktu lub wytycznymi konsensusu) lub jakakolwiek toksyczność związana z układem odpornościowym wymagająca intensywnej lub przedłużonej immunosupresji (z wyjątkiem endokrynopatii, która jest dobrze kontrolowana za pomocą hormonów zastępczych) ).
11. Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBsAg reaktywny) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV RNA wykrywalny metodą PCR)
12. Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie terapii przeciwretrowirusowej
13. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, są wykluczeni z tego badania. W przeciwnym razie kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym.
14. Każde poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa lub aktywna, niekontrolowana infekcja, która w opinii badacza naraziłaby uczestnika na nadmierne ryzyko związane z badanym leczeniem.

15. Pacjenci z niekontrolowaną lub poważną chorobą sercowo-naczyniową, w tym między innymi z którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

    • Zawał mięśnia sercowego lub niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 90 dni przed wyrażeniem zgody
    • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
    • Kardiomiopatia w wywiadzie, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, zapalenie mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca klasy czynnościowej III-IV według New York Heart Association (NYHA)
16. Znana nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy)
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik retifanlimabu lub składników preparatu.
18. Znana alergia lub nadwrażliwość na kwas all-trans retinowy (tretynoinę), którykolwiek z jego składników lub inne retinoidy
19. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
20. Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna)
21. Kobiety w ciąży są wykluczone

22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    Uwaga: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej i półpaścu, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami przeciwko zabitym wirusom i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.

23. Uczestnik nie może być jednocześnie włączony do żadnego interwencyjnego badania klinicznego