All-Trans-Retinsäure (ATRA) plus PD-1-Hemmung bei rezidivierendem IDH-mutiertem Gliom

Einschlusskriterien:

1. Vorherige histopathologisch gesicherte Diagnose eines Astrozytoms (Grad 2–4) oder Oligodendroglioms (Grad 2–3) gemäß dem Klassifikationssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2021, das nach mindestens einer vorangegangenen alkylierenden Chemotherapie (d. h. Temozolomid und /oder Lomustin), +/- Strahlentherapie
2. Der Tumor des Patienten muss eine bekannte Mutation in IDH1 oder IDH2 aufweisen. Der IDH1/2-Mutationsstatus muss durch DNA-Sequenzierung bestätigt werden und hätte in jedem CLIA/CAP-zertifizierten Labor durchgeführt werden können. Der IDH1/2-Mutationstest hätte am Tumor des Patienten entweder bei der Erstdiagnose oder bei einem späteren rezidivierenden Tumor durchgeführt werden können.

3. Safety Run-In und Phase 2 (Arm A und Arm B) Patienten:

   • Alle Sicherheits-Run-In- und Phase-2-Patienten: Patienten mit einem kontrastverstärkenden Tumor müssen eine messbare Erkrankung gemäß RANO-Kriterien aufweisen (definiert durch mindestens 1 cm x 1 cm kontrastverstärkenden Tumor). Bei Patienten mit ausschließlich nicht-anreichernden Tumoren muss das zweidimensionale Produkt der FLAIR-Signalanomalie (messbare Erkrankung) im Vergleich zum besten MRT-Scan des Patienten (kleinstes zweidimensionales Produkt der FLAIR-Signalanomalie) nach Abschluss der Untersuchung um mindestens 25 % gestiegen sein die letzte Therapielinie des Patienten
   • Sicherheits-Run-In: Temozolomid oder ein anderer Alkylator (z. B. Lomustin, Procarbazin, Carmustin). Kann bei einer unbegrenzten Anzahl vorheriger systemischer Therapien fehlgeschlagen sein, +/- vorherige Strahlentherapie.
   • Arm A: Temozolomid muss versagt haben UND ein anderer Alkylator (z. Lomustin, Procarbazin, Carmustin). Kann bei einer unbegrenzten Anzahl vorheriger systemischer Therapien fehlgeschlagen sein, +/- vorherige Strahlentherapie.
   • Arm B: Muss Temozolomid ODER einen anderen Alkylator (maximal ein vorheriges Chemotherapieschema) +/- vorherige Strahlentherapie versagt haben, UND muss mindestens 12 Monate seit der letzten Behandlung (Chemotherapie oder Strahlentherapie) gegangen sein.

4. Chirurgische Patienten (Arm C und Arm D):

   • Muss eine klinische Indikation für eine chirurgische Resektion des vermuteten rezidivierenden/progressiven Tumors haben, wie von den Pflegekräften des Patienten festgelegt; Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich
   • 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) ist aufgrund der Wechselwirkung des Photosensibilisators mit ATRA nicht zur intraoperativen Tumorvisualisierung zugelassen
   • Der Patient kann eine unbegrenzte Anzahl von Schüben und vorherigen Therapieschemata gehabt haben
5. Der Patient muss 1p/19q- und O-6-Methylguanin-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase (MGMT)-Methylierungstests dokumentiert haben. Wenn eine dieser Prüfungen noch nicht durchgeführt wurde, können sie vor der Immatrikulation durchgeführt werden.
6. Die Patienten müssen in der Lage sein, sich einer MRT des Gehirns mit Gadolinium zu unterziehen. Die Patienten müssen vor dieser Baseline-MRT auf einer stabilen oder reduzierten Kortikosteroiddosis (keine Erhöhung für 5 Tage) gehalten werden.

7. Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

   • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
   • 6 Wochen nach einer zytotoxischen Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 3 Wochen nach einer zytotoxischen Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 4 Wochen nach jedem Prüfpräparat (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassen) oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
   • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. Abemaciclib, Olaparib usw.)
8. Wenn der Patient systemische Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnödemen und/oder Hirnödem-bedingten Symptomen erhält, muss die Dosis 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) täglich oder weniger für mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis von Retifanlimab betragen.
9. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken
10. Alter 18 oder älter
11. Karnofsky-Leistungsstatus größer oder gleich 60
12. Lebenserwartung >3 Monate

13. Ausreichende Organ- und Markfunktion:

    • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom, die für die Studie in Frage kommen, aber vom Gesamtbilirubin-Eignungskriterium ausgenommen sind)
    • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
    • Berechnete CrCl ≥ 30 ml/min (anstelle von CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate verwendet werden)
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/uL
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

14. Fortpflanzungsstatus

    1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
    2. b) Frauen müssen zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
    3. WOCBP muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Studien-Screenings bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft (wie unten definiert) anzuwenden
    4. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (wie unten definiert) zu befolgen, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studie
    5. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Diese WOCBP müssen sich jedoch wie in diesem Abschnitt beschrieben einem Schwangerschaftstest unterziehen.

    Mindestens Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, und ihre Partner müssen der Verwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (wie unten definiert) während ihrer gesamten Teilnahme zustimmen, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einwilligung, während der Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en).

    HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN:

    • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) durch WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partner des männlichen Probanden. Weibliche Partner männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten
    • Nichthormonelle Spiralen
    • Bilaterale Tubenligatur
    • Vasektomie

    • Sexuelle Abstinenz

      • Es ist nicht notwendig, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, wenn eine vollständige Abstinenz gewählt wird.
      • WOCBP-Teilnehmerinnen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen.
      • Für den Fall, dass die WOCBP-Teilnehmerin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet, müssen akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung besprochen werden.
15. Der Teilnehmer muss nach Meinung des Prüfarztes in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten
16. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben (oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter im Namen des Patienten unterschreiben lassen, wenn der Patient aufgrund eines neurologischen Defizits physisch nicht in der Lage ist, die Zustimmung zu unterzeichnen).

Ausschlusskriterien:

Einer der folgenden Punkte würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen:

1. Kontrastverstärkender Tumor im Hirnstamm oder Rückenmark (die Probanden benötigen kein spinales MRT zum Screening, aber ein bekannter Rückenmarkstumor ist ausgeschlossen)
2. Diffuse leptomeningeale Erkrankung
3. Patienten, die Bevacizumab innerhalb der letzten 3 Monate erhalten haben, sind nicht zugelassen
4. Patienten mit klinisch signifikantem Masseneffekt oder Mittellinienverschiebung (z. B. 1-2 cm Mittellinienverschiebung)
5. Verwendung anderer immunsuppressiver Medikamente als Steroide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antimetaboliten, Calcineurin-Inhibitoren und / oder Anti-TNF-Mittel innerhalb von sechs Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
6. Frühere Diagnose einer Immunschwäche
7. Vorherige solide Organ- oder Knochenmarktransplantation

8. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden hinausgeht (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

   • Physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und ohne aktive Autoimmunerkrankung ist erlaubt.
   • Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroid-Injektionen erfordern, können teilnehmen.
   • Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden, können teilnehmen.
   • Kortikosteroid-Kurzbehandlungen zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbedingte Standardprämedikation sind zulässig.

   AUSNAHMEN: Patienten mit den folgenden Autoimmunerkrankungen können teilnehmen: Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Morbus Basedow, der zuvor mit Thyreoidektomie oder Radiojod behandelt wurde, Zöliakie, deren Symptome durch eine glutenfreie Diät kontrolliert werden.

9. Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung, Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
10. Immunvermittelte Toxizität während einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, für die ein dauerhaftes Absetzen der Therapie empfohlen wurde (gemäß Produktetikett oder Konsensrichtlinien) oder jede immunvermittelte Toxizität, die eine intensive oder anhaltende Immunsuppression erfordert, um behandelt zu werden (mit Ausnahme von Endokrinopathie, die durch Ersatzhormone gut kontrolliert wird). ).
11. Bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus (HBsAg-reaktiv) oder aktives Hepatitis-C-Virus (HCV-RNA durch PCR nachweisbar)
12. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Therapie
13. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte, sind von dieser Studie ausgeschlossen. Ansonsten sind Patienten mit vorheriger oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung förderfähig.
14. Jede schwerwiegende, unkontrollierte medizinische Störung, nicht maligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko durch die Studienbehandlung aussetzen würde.

15. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

    • Myokardinfarkt oder unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 90 Tagen vor Einwilligung
    • Klinisch signifikante Arrhythmie in der Anamnese (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
    • Vorgeschichte von Kardiomyopathie, Perikarditis, signifikantem Perikarderguss, Myokarditis oder dekompensierter Herzinsuffizienz der Funktionsklasse III-IV der New York Heart Association (NYHA).
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, die nicht mit Standardmaßnahmen kontrolliert werden kann (z. B. Antihistaminika und Kortikosteroide)
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Retifanlimab oder Bestandteile der Formulierung.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen all-trans-Retinsäure (Tretinoin), einen ihrer Bestandteile oder andere Retinoide
19. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
20. Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
21. Schwangere sind ausgeschlossen

22. Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten

    Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizella-Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

23. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen