Ácido All-Trans Retinóico (ATRA) Mais Inibição de PD-1 em Glioma IDH-Mutante Recorrente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico prévio histopatologicamente comprovado de astrocitoma (grau 2-4) ou oligodendroglioma (grau 2-3) de acordo com o Sistema de Classificação 2021 da Organização Mundial da Saúde (OMS) que é progressivo ou recorrente após pelo menos um regime de quimioterapia alquilante anterior (ou seja, temozolomida e /ou lomustina), +/- radioterapia
2. O tumor do paciente deve ter uma mutação conhecida em IDH1 ou IDH2. O status da mutação IDH1/2 deve ser confirmado por sequenciamento de DNA e pode ter sido realizado em qualquer laboratório certificado pela CLIA/CAP. O teste mutacional de IDH1/2 pode ter sido realizado no tumor do paciente no diagnóstico inicial ou em um tumor recorrente subseqüente.

3. Pacientes Run-In de Segurança e Fase 2 (Braço A e Braço B):

   • Todos os pacientes Run-In de segurança e Fase 2: os pacientes com qualquer tumor que realce o contraste devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RANO (definidos por pelo menos 1 cm x 1 cm de tumor realçado pelo contraste). Pacientes com tumores exclusivamente sem realce devem ter pelo menos 25% de aumento no produto bidimensional da anormalidade do sinal FLAIR (doença mensurável) em comparação com a melhor ressonância magnética do paciente (menor produto bidimensional da anormalidade do sinal FLAIR) obtido após a conclusão do linha de terapia mais recente do paciente
   • Run-In de segurança: Deve ter falhado a temozolomida OU outro alquilador (p. lomustina, procarbazina, carmustina). Pode ter falhado um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores, +/- radioterapia prévia.
   • Braço A: Deve ter falhado a temozolomida E outro alquilador (p. lomustina, procarbazina, carmustina). Pode ter falhado um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores, +/- radioterapia prévia.
   • Braço B: Deve ter falhado a temozolomida OU outro alquilador (no máximo um regime de quimioterapia anterior) +/- radioterapia anterior E deve ter passado pelo menos 12 meses desde o último tratamento (quimioterapia ou radioterapia).

4. Pacientes cirúrgicos (Braço C e Braço D):

   • Deve ter indicação clínica para ressecção cirúrgica do tumor recorrente/progressivo suspeito, conforme determinado pelos profissionais de saúde do paciente; doença mensurável não é necessária
   • O ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) não é permitido para visualização tumoral intraoperatória devido à interação do agente fotossensibilizante com o ATRA
   • O paciente pode ter tido um número ilimitado de recaídas e regimes de terapia anteriores
5. O paciente deve ter documentado 1p/19q e teste de metilação do ácido O-6-metilguanina-desoxirribonucleico (DNA) metiltransferase (MGMT). Se algum deles não tiver sido realizado anteriormente, eles podem ser feitos antes da inscrição.
6. Os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética do cérebro com gadolínio. Os pacientes devem ser mantidos em uma dose estável ou reduzida de corticosteróide (sem aumento por 5 dias) antes desta RM inicial.

7. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

   • 12 semanas após a conclusão da radiação
   • 6 semanas de uma quimioterapia citotóxica nitrosourea
   • 3 semanas de uma quimioterapia citotóxica não nitrosouréia
   • 4 semanas de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA]), ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto
   • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (p. abemaciclibe, olaparibe, etc.)
8. Se o paciente estiver tomando corticosteroides sistêmicos para tratar edema cerebral e/ou sintomas relacionados a edema cerebral, a dose deve ser de 2 mg de dexametasona (ou equivalente) diariamente ou menos por no mínimo 5 dias antes da primeira dose de retifanlimabe.
9. Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais
10. 18 anos ou mais
11. Status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60
12. Expectativa de vida > 3 meses

13. Função adequada dos órgãos e da medula:

    • Bilirrubina total <1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com suspeita de Síndrome de Gilbert, que são elegíveis para o estudo, mas isentos do critério de elegibilidade para bilirrubina total)
    • ALT e AST ≤ 2,5x LSN
    • CrCl calculado ≥ 30 ml/min (taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar de CrCl)
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/uL
    • Plaquetas ≥ 100.000/uL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

14. Estado reprodutivo

    1. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo.
    2. b) As mulheres devem concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
    3. O WOCBP deve concordar em usar um método adequado para evitar a gravidez (conforme definido abaixo) desde o momento da triagem do estudo até 180 dias a partir da última dose do medicamento do estudo
    4. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção (conforme definido abaixo) começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 180 dias após a última dose do estudo
    5. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, esses WOCBP ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

    No mínimo, os participantes com potencial para engravidar que são sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar com o uso de uma forma altamente eficaz de contracepção (conforme definido abaixo) durante toda a participação, começando no momento do consentimento, durante o tratamento do estudo e por 180 dias após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo.

    MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES:

    • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs) por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP do indivíduo masculino. As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo
    • DIU não hormonal
    • Laqueadura tubária bilateral
    • Vasectomia

    • abstinência sexual

      • Não é necessário usar qualquer outro método de contracepção quando a abstinência completa é eleita.
      • Os participantes do WOCBP que optarem pela abstinência completa devem continuar a fazer testes de gravidez.
      • Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso os participantes do WOCBP optem por renunciar à abstinência total.
15. O participante deve, na opinião do investigador, ser capaz de cumprir os procedimentos do estudo
16. Os pacientes devem ser capazes de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito (ou ter um representante legalmente autorizado a assinar em nome do paciente, caso o paciente seja fisicamente incapaz de assinar o consentimento devido a déficit neurológico)

Critério de exclusão:

Qualquer um dos seguintes excluiria o sujeito da participação no estudo:

1. Tumor que realça o contraste no tronco cerebral ou na medula espinhal (os indivíduos não precisam de ressonância magnética da coluna vertebral para triagem, mas o tumor conhecido da medula espinhal é excludente)
2. Doença leptomeníngea difusa
3. Pacientes que receberam bevacizumabe nos últimos 3 meses não são elegíveis
4. Pacientes com efeito de massa clinicamente significativo ou desvio da linha média (por exemplo, 1-2 cm de desvio da linha média)
5. Uso de qualquer medicamento imunossupressor além de esteróides, incluindo, entre outros, antimetabólitos, inibidores de calcineurina e/ou agentes anti-TNF dentro de seis meses do início do medicamento em estudo
6. Diagnóstico prévio de imunodeficiência
7. Transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea

8. Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica em excesso de doses fisiológicas de manutenção de corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

   • A terapia de reposição fisiológica de corticosteroides em doses ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária e na ausência de doença autoimune ativa é permitida.
   • Podem participar participantes com asma que requeiram uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalatórios ou injeções locais de corticosteroides.
   • Podem participar participantes em uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima).
   • Cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicações padrão relacionadas ao tratamento do estudo são permitidos.

   EXCEÇÕES: Podem participar pacientes com as seguintes doenças autoimunes: diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo com necessidade apenas de reposição hormonal, doença de Grave previamente tratada com tireoidectomia ou radioiodo, doença celíaca com sintomas controlados com dieta sem glúten.

9. Evidência de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
10. Toxicidade relacionada ao sistema imunológico durante terapia anterior com inibidor de ponto de verificação para a qual a descontinuação permanente da terapia foi recomendada (de acordo com o rótulo do produto ou diretrizes de consenso) ou qualquer toxicidade relacionada ao sistema imunológico que exija imunossupressão intensiva ou prolongada para administrar (com exceção da endocrinopatia que é bem controlada com hormônios de reposição ).
11. Vírus da hepatite B ativo conhecido (HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C ativo (RNA do HCV detectável por PCR)
12. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral
13. Os pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são excluídos deste estudo. Caso contrário, os pacientes com malignidade anterior ou concomitante são elegíveis.
14. Qualquer distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco indevido devido ao tratamento do estudo.

15. Pacientes com doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes são inelegíveis:

    • Infarto do miocárdio ou angina não controlada nos 90 dias anteriores ao consentimento
    • História de arritmia clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
    • História de cardiomiopatia, pericardite, derrame pericárdico significativo, miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva classe funcional III-IV da New York Heart Association (NYHA)
16. Hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos e corticosteróides)
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do retifanlimabe ou componentes da formulação.
18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao ácido retinóico all-trans (tretinoína), a qualquer um de seus componentes ou a outros retinóides
19. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
20. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
21. As mulheres grávidas são excluídas

22. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes do início planejado do tratamento do estudo

    Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela-zoster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacinas contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

23. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista