膵島移植におけるcePolyTreg (cePolyTregs)

1 型糖尿病 (T1DM) は、ヒトの膵臓にあるインスリン産生細胞の破壊によって引き起こされるインスリン産生の損失によって発生します。 T1DM とともに生きる患者は、血糖値が制御されていないために重大な合併症を経験します。 インスリン投与は命を救う治療法ですが、人自身のインスリン産生細胞によってもたらされる動的で応答性の高い制御を再現することはできません。 インスリン療法は重篤な低血糖症状のリスクを高める可能性もあり、これらの患者の生活の質に大きな影響を与えます。 さらに、これらの治療法は、この壊滅的な病気による長期合併症を完全に防ぐことはできません。

インスリン産生細胞の肝臓への移植（膵島移植）は、血糖値が低い人にとって効果的で価値のある治療法であることが証明されています。 しかし、膵島移植は現在、膵臓臓器ドナーの数と拒絶反応抑制薬などの生涯にわたる投薬要件の必要性によって制限されています。

Treg は、免疫系の恒常性を維持し、自己抗原に対する寛容を維持するように機能する CD4+ T 細胞のサブセットです。 免疫寛容を維持する Treg の機能は、さまざまな免疫疾患を治療するための Treg 細胞療法によって利用できます。 Treg は炎症部位に移動する能力があり、さまざまな炎症状態に応答する 30 を超えるさまざまな免疫調節機構を備えています。 Treg エフェクター機能は、細胞間接触と抑制的なサイトカイン産生の組み合わせを通じて局所的な炎症反応を調節するバイスタンダー抑制によって機能すると考えられています。 最後に、Treg は組織修復において重要な役割を果たすことが示されています。 2003 年の転写因子 FOXP3 の発見は、Treg の特性解析における大きな進歩を表しました。 FOXP3 は Treg 細胞系統の特定に必須であり、Treg の機能に直接寄与します。 ただし、FOXP3 は細胞内タンパク質であり、治療目的で Treg を単離するために使用することはできません。 したがって、Treg の単離方法は細胞表面マーカーの使用に依存する必要があります。 CD127 発現と FOXP3 発現の間の逆関係の発見により、in vitro で高度に抑制性のある高純度のヒト Treg 集団の高収率選択に CD4+CD127lo/- CD25+ 細胞表面表現型が使用されるようになり、最良のソースが提供されるようになりました。養子免疫療法のための FOXP3+ Treg の研究。

Cryoperserved PolyTregs (cePolyTregs) は、SARS-CoV-2 感染に関連する急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の治療を目的としてこれまで研究されてきた、同種異系または自己由来の応用のための新しい細胞治療薬です。 以前の類似製品である PolyTregs は、同様の方法論を使用して調製され、最終製剤のみが異なりますが、in vitro と in vivo で同様に機能すると考えられています。 cePolyTregs の臨床経験はまだ限られています。しかし、類似の PolyTreg は、移植片対宿主病 (GvHD)、1 型糖尿病、腎臓移植、全身性エリテマトーデス (SLE)、尋常性天疱瘡 (PV) などのさまざまな臨床症状において、同種異系および自己の製品の両方として広く使用されています。 ）。 自家 PolyTreg に関するこれらの経験は、cePolyTreg に貴重な洞察を提供します。

当社は、膵島移植を受ける被験者を対象とした臨床試験で、類似の PolyTregs 製品を使用しました (膵島移植研究における PolyTregs)。 2018年3月から2021年3月までの期間中に、アルバータ大学で合計16人の参加者が研究への参加資格を審査されました。 参加者は 2 つのグループに分けられました。 コホート 1 は、エタネルセプトおよびアナキンラ抗炎症療法を伴うアレムツズマブ導入療法を使用して膵島移植を受けました。 コホート 2 は、エタネルセプトとアナキンラ抗炎症療法による抗胸腺細胞グロブリン (ATG) 導入療法を使用して膵島移植を受けました。 両方のコホートの治療群は、コホート 1 とコホート 2 ではそれぞれ膵島移植後 6 週間と 2 週間で PolyTreg の注入を受けました。 両コホートの参加者全員は、低用量のタクロリムス（Tac）およびシロリムス（SRL）免疫抑制を維持し、PolyTregs 注入後 1 年間追跡調査されて、PolyTregs 療法の安全性と予備的有効性を評価しました。 このプロトコルの時点で、3 人の参加者が PolyTregs 注入を受けています。 報告されたすべての AE は軽度から中等度の重症度で、解決されており、PolyTreg 注入との関連性は低いか無関係であると判断されました。 この試験は実現可能ではありましたが、PolyTreg の製造に関する物流上の問題と、死亡したドナー膵島移植のタイミングの予測不可能な性質によって制限されました。

凍結保存された PolyTreg (cePolyTreg) PolyTreg 製造の物流および膵島移植のタイミングに関する実現可能性を促進するために、cePolyTreg が使用されます。 cePolyTregs は製剤化後に凍結保存され、注入の直前に解凍されます。 cePolyTreg の配合は異なりますが、その正体と特徴は凍結保存前後の PolyTreg と類似しています。 cePolyTreg は、資格のある配送業者を使用して制御された条件下で注入部位に配送され、注入の直前まで凍結保存されます。 cePolyTreg は、まず 34 °C ～ 38 °C に保たれたウォーターバスで解凍され、投与前に氷上に保管されます。 解凍された cePolyTreg 製品は、確立された標準操作手順に従って、生理食塩水でプライムされた末梢静脈 (IV) ラインを介して投与されます。 この製品は、手動のシリンジ押しにより末梢 IV ラインから投与され、量に応じて約 10 分から 30 分かかります。

解凍したcePolyTregs製品の投与後、製品バッグ、チューブおよび末梢IVラインを生理食塩水で洗い流して、完全な用量が確実に注入されるようにする。 被験者にアレルギー反応、重度の低血圧発作、またはその他の点滴に対する反応が生じた場合に備えて、点滴中に緊急医療機器（つまり、緊急用トロリー）を利用できます。 バイタルサイン (体温、呼吸数、脈拍、血圧) は点滴の前後に測定され、その後少なくとも 1 時間はこれらのサインが満足のいくもので安定するまで 15 分 (+/- 3 分) ごとに測定されます。 点滴後も静脈ラインは維持され、被験者は臨床研究ユニットに24時間留まることが求められます。 バイタルサインは、最初の 4 時間は 1 時間ごと (+/- 3 分)、その後は 4 時間ごと (+/- 3 分) に監視されます。

既存の前臨床および臨床所見に基づいて、我々は、cePolyTreg が移植膵島の自己拒絶反応および同種拒絶反応の両方から保護し、それによって T1DM 成人におけるインスリン非依存性の耐久性と C ペプチド機能を長期にわたって改善すると仮説を立てています。