섬 이식의 cePolyTregs (cePolyTregs)

제1형 진성 당뇨병(T1DM)은 인간 췌장에 위치한 인슐린 생산 세포의 파괴로 인한 인슐린 생산 손실로 인해 발생합니다. T1DM 환자는 통제되지 않은 혈당 수치로 인해 상당한 합병증을 경험합니다. 인슐린 투여는 생명을 구하는 치료법이지만 사람 자신의 인슐린 생산 세포가 제공하는 역동적이고 반응적인 제어를 복제하지 못합니다. 인슐린 요법은 또한 심각한 저혈당 에피소드의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 이러한 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다. 또한 이러한 치료법은 이 파괴적인 질병으로 인한 장기적인 합병증을 완전히 예방하지 못합니다.

인슐린 생산 세포를 간으로 이식하는 것(섬 이식)은 저혈당 환자에게 효과적이고 가치 있는 치료법임이 입증되었습니다. 그러나 섬 이식은 현재 췌장 장기 기증자의 수와 항거부반응제와 같은 평생 약물 요구 사항에 의해 제한됩니다.

Treg는 면역 체계의 항상성을 유지하고 자기 항원에 대한 내성을 유지하는 기능을 하는 CD4+ T 세포의 하위 집합입니다. 면역 관용을 유지하는 Treg의 기능은 다양한 면역 질환을 치료하기 위한 Treg 세포 요법을 통해 활용될 수 있습니다. Treg는 염증 부위로 이동할 수 있는 능력이 있으며 다양한 염증 상태에 반응하는 30가지 이상의 다양한 면역 조절 메커니즘을 가지고 있습니다. Treg 이펙터 기능은 방관자 억제에 의해 작동하는 것으로 보이며, 세포-세포 접촉 및 억제성 사이토카인 생산의 조합을 통해 국소 염증 반응을 조절합니다. 마지막으로 Treg는 조직 복구에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 2003년 전사 인자 FOXP3의 발견은 Treg 특성화의 주요 발전을 나타냈습니다. FOXP3는 Treg 세포 계통 사양에 필수적이며 Treg 기능에 직접적으로 기여합니다. 그러나 FOXP3는 치료 용도로 Treg를 분리하는 데 사용할 수 없는 세포내 단백질입니다. 따라서 Treg의 분리 방법은 세포 표면 마커의 사용에 의존해야 합니다. CD127과 FOXP3 발현 사이의 역관계의 발견은 시험관 내에서 고도로 억제하는 고순도 인간 Treg 집단의 고수율 선택을 위한 CD4+CD127lo/- CD25+ 세포 표면 표현형의 사용으로 이어져 최고의 공급원을 제공합니다. 입양 면역 요법을 위한 FOXP3+ Treg의.

Cryoperserved PolyTregs(cePolyTregs)는 SARS-CoV-2 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료를 위해 지금까지 연구된 동종 또는 자가 응용을 위한 새로운 세포 치료제입니다. 이전의 유사한 제품인 PolyTregs는 유사한 방법론을 사용하여 준비되었고 최종 제형만 달랐으며 시험관 내 및 생체 내에서 유사하게 수행되는 것으로 생각됩니다. cePolyTregs의 임상 경험은 여전히 ​​제한적입니다. 그러나 유사한 PolyTregs는 이식편대숙주병(GvHD), 제1형 당뇨병, 신장 이식, 전신성 홍반루푸스(SLE) 및 심상성 천포창(PV ). 자가 PolyTregs에 대한 이러한 경험은 cePolyTregs에 귀중한 통찰력을 제공합니다.

우리는 섬 이식(섬 이식 연구의 PolyTregs)을 받는 대상의 임상 시험에서 유사한 PolyTregs 제품을 사용했습니다. 총 16명의 참가자가 2018년 3월부터 2021년 3월까지 앨버타 대학교에서 연구 자격을 위해 선별되었습니다. 참가자들은 두 집단으로 나뉘었다. 코호트 1은 Etanercept 및 Anakinra 항염증 요법과 함께 Alemtuzumab 유도 요법을 사용하여 섬 이식을 받았습니다. 코호트 2는 Etanercept 및 Anakinra 항염증 요법과 함께 항-흉선 세포 글로불린(ATG) 유도 요법을 사용하여 섬 이식을 받았습니다. 두 코호트의 치료 그룹은 코호트 1 및 코호트 2 각각에 대해 섬 이식 후 6주 및 2주에 PolyTregs 주입을 받았습니다. 두 코호트의 모든 참가자는 저용량 타크로리무스(Tac) 및 시롤리무스(SRL) 면역 억제 상태를 유지했으며 PolyTregs 주입 후 1년 동안 추적 관찰하여 PolyTregs 요법의 안전성과 예비 효능을 평가했습니다. 이 프로토콜 당시 3명의 참가자가 PolyTregs 주입을 받았습니다. 보고된 모든 AE는 경증에서 중등도였으며 해결되었으며 PolyTregs 주입과 관련이 없거나 관련이 없는 것으로 확인되었습니다. 가능했지만, 이 시험은 PolyTregs 제조를 둘러싼 물류 문제와 사망한 기증자 섬 이식 시기의 예측할 수 없는 특성으로 인해 제한되었습니다.

저온 보존된 PolyTregs(cePolyTregs) PolyTregs 제조의 물류와 섬 이식 시기를 둘러싼 실행 가능성을 촉진하기 위해 cePolyTregs가 사용될 것입니다. cePolyTregs는 제제화 후 동결보존되며 주입 직전에 해동됩니다. cePolyTregs는 제형이 다르지만 정체와 특성은 동결 보존 전후의 PolyTregs와 유사합니다. cePolyTregs는 적격 배송업체를 통해 통제된 조건 하에서 주입 부위로 전달되며 주입 직전까지 냉동 보관됩니다. cePolyTregs는 먼저 34ºC - 38ºC로 유지되는 수조에서 해동되고 투여 전에 얼음에 보관됩니다. 해동된 cePolyTregs 제품은 확립된 표준 운영 절차에 따라 식염수로 프라이밍된 말초 정맥(IV) 라인을 통해 투여됩니다. 제품은 부피에 따라 약 10분에서 30분 안에 수동 주사기 푸시를 통해 말초 IV 라인으로 투여됩니다.

해동된 cePolyTregs 제품을 투여한 후 제품 백, 튜브 및 말초 IV 라인을 일반 식염수로 씻어내어 완전한 용량이 주입되도록 합니다. 응급 의료 장비(즉, 응급 트롤리)는 피험자가 알레르기 반응, 심각한 저혈압 위기 또는 주입에 대한 기타 반응이 있는 경우 주입 중에 사용할 수 있습니다. 활력징후(체온, 호흡수, 맥박 및 혈압)는 주입 전후에 그리고 최소 1시간 동안 그리고 이러한 징후가 만족스럽고 안정될 때까지 매 15분(+/- 3분)마다 측정됩니다. 정맥 라인은 주입 후 유지되며 피험자는 24시간 동안 임상 연구 단위에 남아 있어야 합니다. 처음 4시간 동안은 매시간(+/- 3분), 그 이후에는 4시간마다(+/- 3분) 활력 징후를 모니터링합니다.

기존의 전임상 및 임상 결과를 바탕으로 우리는 cePolyTregs가 이식된 섬의 자동 거부 및 동종 거부로부터 보호하여 T1DM을 가진 성인에서 시간이 지남에 따라 인슐린 독립적 내구성 및 C-펩티드 기능을 개선한다는 가설을 세웁니다.