ART治療を受けたHIV感染者におけるレテルモビル (Letermovir)

はじめに、背景、研究の根拠

サイトメガロ ウイルス (CMV) の血清陽性は、一般集団で頻繁に見られますが、HIV と共に生きる人 (PLWH) ではさらにそうです。 一般集団では、高い抗 CMV 免疫グロブリン G (IgG) 力価は、死亡率の早期化、分化クラスター 8 (CD8) T 細胞の増殖、CD4/CD8 比の低下、および分化細胞クラスター (CD57) 老化の増加と関連しています。 T細胞でのマーカー発現。 このような IgG 力価の上昇は、一過性の CMV 複製に関連している可能性があります。 研究者らは、抗レトロウイルス療法 (ART) を行っている PLWH において、消化管透過性が抗 CMV IgG 力価と相関していることを示しました。 腸透過性の増加は、微生物の転座と全身性炎症に関連しており、心血管疾患、神経認知障害、癌などの非感染性/非エイズ併存疾患の頻度と相関しています。 さらに、腸の透過性は、商品化されたワクチンに対する反応の低下と関連しています。 研究者らは最近、HIV エリート コントローラーにおいて、ART の非存在下で HIV 複製を制御できる PLWH のまれなサブグループ、CMV 同時感染、および抗 CMV IgG レベルが CD4 数の減少と関連していることを示しました。 HIV の複製は ART で十分に制御されるため、CMV の同時感染が、PLWH の腸管透過性の増加と炎症の背後にある推進要因であり、免疫の枯渇と老化に寄与していることを示唆しています。

ハント等。抗CMV薬であるバルガンシクロビルのART治療PLWHへの4週間の投与は、対照群と比較して免疫活性化マーカーの減少と関連していることを示しています。 ただし、バルガンシクロビルの長期使用は、その毒性のために不便であり、その活性は CMV に特異的ではありません。 さらに、腸の透過性への影響は評価されていません。

優れた安全性プロファイルを持つ新規の抗 CMV 薬であるレテルモビルは、同種造血細胞移植レシピエントにおける抗 CMV 予防薬として 2017 年に承認されました。 これらの患者では、低悪性度の複製と CMV 感染の両方が大幅に減少し、移植後の免疫再構成が改善されたことが報告されています。 In vitro では、初代細胞から再構成された腸組織において、レテルモビル抗 CMV 治療は、CMV による上皮破壊を防ぐことができました。

人間の参加者に対する潜在的なリスクと利点

レテルモビルに関連する潜在的なリスク

この研究では、参加者は毎日、合計 14 週間、240mg の 2 錠または 480mg の 1 錠の PREVYMIS® を受け取ります。 これは、造血細胞移植レシピエントの抗 CMV 予防に推奨される用量に相当します。 カナダで PREVYMIS® が承認された唯一の集団であるこの後者の集団では、最も頻繁な副作用は吐き気/嘔吐および末梢性浮腫です。 心臓イベントは、3.5 の心房細動を含むすべての悪影響の 13% を構成します。そのような ECG はスクリーニング訪問中に実行され、既知の不整脈のある参加者は除外されます。 フォローアップ中に心臓症状が発生した場合、別の心電図が実行され、不整脈のある参加者は研究から除外され、心臓専門医に紹介されます。 実際には、レテルモビルのピボタル臨床試験で示されているように、これらの副作用はまれであり、レテルモビル群ではプラセボ群と比較して有害事象の頻度と重症度が統計的に増加していませんでした.

最後に、カナダの PREVYMIS® モノグラフに基づいて、薬物間相互作用が可能であり、シクロスポリンと同時投与された場合、ピモジド、エルゴタミン、ロバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはボセンタンの併用投与が除外基準となります。 シクロスポリンを使用していない患者については、レテルモビルまたはプラセボ治療の期間中、スタチンの用量を 50% 減らします。 スタチンの長期的な影響により、このような短期間の減量は、参加者の心血管リスクを増加させるとは予想されません。 HIV 治療薬に関しては、除外薬にはダルナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピンが含まれます。 これらの薬剤は ART レジメンの一部を構成しており、それらを投与された参加者は除外する必要があります。 しかし、これらの薬はケベック州の HIV クリニックで処方されることはめったにないため、採用に大きな影響を与えることはありません。

排除剤は、メルクのメルク研究者研究プログラム安全委員会によって議論され、受け入れられています。

採血の潜在的なリスク

静脈から採血するリスクには次のようなものがあります。その部位のあざ、赤み、腫れ、および/または出血の可能性（ドロー部位に圧力をかけることによって管理されます）;採血時の立ちくらみ感（めまいが治まるまで参加者が座ったままでいるようにすることで管理されます）;また、採血部位の感染はめったにありません（採血前に部位を洗浄することで、これを防ぐことができ、感染した場合の治療が提供されます）。

結腸粘膜生検に対する潜在的なリスクおよび/または不快感

マギル大学保健センター (MUHC) からの参加者は、結腸粘膜生検を収集するためのオプションのサブスタディに参加するよう招待されます。 サブスタディへの参加を希望する場合は、別の同意書に署名するよう求められます。

この手順の前日、同意した参加者は、大腸内視鏡検査情報準備シート (付録 5) に記載されているように、ピコスルファートベースの溶液とクエン酸マグネシウムを飲むことによって、検査のために腸をきれいにするための措置を講じる必要があります。

情報シートの補遺は、腸をきれいにするために使用される2つのマグネシウムベースの製品の副作用、リスク、禁忌、および薬物相互作用を参照する各参加者に提供されます.

結腸粘膜生検の処置中に、参加者は排便の衝動で感じられる感覚と同様の直腸内の圧力を感じることがあります。 参加者は、少量の腹部のけいれんを感じる場合もあります。 この処置の最も深刻なリスクは穿孔です。このリスクは非常にまれであり、10,000 回の処置ごとに 1 回発生します。 生検が行われた場所で出血が発生する可能性があります。 ミダゾラムとフェンタニルを使用した軽度から中程度の鎮静は、禁忌がなければ、処置中に使用できます。 この鎮静法は非常に安全で、まれに一時的な記憶喪失、血圧低下、嘔吐などの副作用があります。 参加者が結腸粘膜生検中に鎮静にもかかわらず重度の不快感を経験した場合、手順はすぐに停止されます。彼/彼女は医師の診察を受け、研究看護師は彼/彼女が家に帰る準備ができるまで彼/彼女を監視します.

1.3.4 この研究に参加するメリット

CMV潜伏感染の影響は広く報告されており、持続する炎症、腸漏出、ワクチンおよび病原体に対する反応の低下が含まれます。 そのため、これらのパラメーターに対するレテルモビルの潜在的な有益な効果が期待されており、これは現在の COVID-19 パンデミックに照らして特に重要です。 全体として、この研究から得られた知見は、CMV が健康に及ぼす影響を明らかにし、PLWH の治療を改善するのに役立つ可能性があります。 調査結果は公開され、すべての参加者は調査結果にアクセスできるようになります。

研究の根拠

潜在的なCMV感染と時折の複製は、PLWHの転帰不良と関連しています。 私たちの仮説は、レテルモビルのような安全な抗 CMV 剤で CMV の複製を阻害すると、腸の損傷が防止され、腸上皮の修復が促進され、ART 治療を受けた PLWH における微生物の移動が減少し、非 AIDS 併存リスクが低下するというものです。

私たちの経験と、単群臨床試験ネットワーク (CTN) PT27 Lilac 研究などの最近の試験に基づいて、研究者は、標準治療 (ART のみ) を受ける対照群を使用したランダム化比較試験を提案し、変更の特異性を確保します。研究者はレテルモビルで観察することができました（長期の ART 治療は炎症マーカーに影響を与える可能性があります）。 このようなデザインは、結果が臨床的関心を示す場合に、将来の大規模な研究の開発に最適です。

研究の目的とデザイン

全体的な研究デザイン

これは、ART 治療を受けた CMV 血清反応陽性の成人 PLWH の血液中の腸転座マーカー LPS に対するレテルモビルの影響を評価するための、多施設共同、非盲検、無作為化、対照臨床試験です。 この研究では、レテルモビル治療が腸の損傷に及ぼす影響を調査しますが、ラベルを変更するつもりはありません。 参加者 (n=60) は、CD4 数が 400 細胞/μl を超え、ウイルス負荷が負である必要があります。 40 人の参加者は無作為に割り付けられ、通常の ART に加えてレテルモビル (PREVYMIS® 480 mg または 2x240mg 経口) を投与され、20 人の参加者は標準治療のみ (ART のみ) を 14 週間受けます。 研究訪問には、スクリーニング、2つのベースラインが含まれ、その後、キャリーオーバー効果を評価するために、治療開始後2週間および4週間、14週間後、およびレテルモビル治療終了後12週間でフォローアップ訪問が行われます。

オプションのサブスタディでは、レテルモビル治療または標準治療単独の前後に結腸内視鏡検査および結腸生検を実施して、腸粘膜の炎症を評価します。

主な目的

PLWH の血中の腸移行マーカー (LPS) に対するレテルモビルによる CMV 複製阻害の影響を評価すること。

二次目標

レテルモビルによる CMV 複製阻害の影響を評価するには:

PLWHの血液中の腸透過性マーカー（REG3αおよびI-FABP）。 PLWH の血中の炎症マーカー (IL-6、sCD14、hsCRP、d-ダイマー)。 血漿および末梢血単核細胞 (PBMC) における抗 CMV 免疫応答 (抗 CMV IgG 力価および特異的 T 細胞応答) および CMV DNA 検出。

サブスタディでは、大腸内視鏡検査によって得られた結腸生検および腸粘膜の CMV DNA 検出における炎症

探索目的

レテルモビルによる CMV 複製阻害の影響を評価するには:

血液および粘膜サンプル中の HIV リザーバーのサイズ。 微生物叢の組成。

サブスタディ

オプションのサブスタディでは、レテルモビル治療または標準治療単独の前後に結腸内視鏡検査および結腸生検を実施して、腸粘膜の炎症を評価します。