Letermovir bei ART-behandelten HIV-infizierten Personen (Letermovir)

EINFÜHRUNG, HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE

Cytomegalovirus (CMV)-Seropositivität ist in der Allgemeinbevölkerung häufig und noch mehr bei Personen, die mit HIV (PLWH) leben. In der Allgemeinbevölkerung wurde ein hoher Anti-CMV-Immunglobulin-G (IgG)-Titer mit früherer Sterblichkeit, Cluster of Differentiation 8 (CD8)-T-Zell-Expansion, niedrigem CD4/CD8-Verhältnis und erhöhter Cluster of Differentiation Cells (CD57)-Seneszenz in Verbindung gebracht Markerexpression auf T-Zellen. Ein solcher erhöhter IgG-Titer kann mit einer vorübergehenden CMV-Replikation verbunden sein. Die Forscher haben gezeigt, dass die Darmpermeabilität mit Anti-CMV-IgG-Titern bei Menschen mit HIV unter antiretroviraler Therapie (ART) korreliert. Eine erhöhte Darmpermeabilität ist mit mikrobieller Translokation und systemischer Entzündung verbunden und korreliert mit der Häufigkeit von nicht-infektiösen/Nicht-AIDS-Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurokognitiven Störungen und Krebs. Darüber hinaus wurde die Darmpermeabilität mit einer reduzierten Reaktion auf kommerzialisierte Impfstoffe in Verbindung gebracht. Die Forscher zeigten kürzlich, dass bei HIV-Elite-Kontrolleuren eine seltene Untergruppe von Menschen mit HIV, die die HIV-Replikation in Abwesenheit von ART, CMV-Koinfektion und Anti-CMV-IgG-Spiegeln kontrollieren können, mit einem Abfall der CD4-Zellzahl assoziiert waren. Da die HIV-Replikation mit ART gut kontrolliert wird, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine CMV-Co-Infektion ein treibender Faktor für eine erhöhte Darmpermeabilität und Entzündung bei Menschen mit HIV ist, was zu einer Erschöpfung des Immunsystems und Seneszenz beiträgt.

Huntet al. haben gezeigt, dass die vierwöchige Verabreichung von Valganciclovir, einem Anti-CMV-Medikament, bei ART-behandelten Menschen mit HIV im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer Abnahme der Immunaktivierungsmarker verbunden war. Die Langzeitanwendung von Valganciclovir ist jedoch aufgrund seiner Toxizität nicht geeignet und seine Aktivität ist nicht spezifisch für CMV. Darüber hinaus wurde sein Einfluss auf die Darmpermeabilität nicht bewertet.

Ein neuartiger Anti-CMV-Wirkstoff mit ausgezeichnetem Sicherheitsprofil, Letermovir, wurde 2017 für die Anti-CMV-Prophylaxe bei Empfängern von allogenen hämatopoetischen Zelltransplantaten zugelassen. Bei diesen Patienten wurde eine drastische Verringerung sowohl der Low-grade-Replikation als auch der CMV-Infektionen in Verbindung mit einer verbesserten Immunrekonstitution nach der Transplantation berichtet. In vitro könnte in Darmgeweben, die aus Primärzellen rekonstituiert wurden, eine Anti-CMV-Behandlung mit Letermovir eine CMV-induzierte Epithelstörung verhindern.

Mögliche Risiken und Vorteile für menschliche Teilnehmer

Mögliche Risiken im Zusammenhang mit Letermovir

Für diese Studie erhalten die Teilnehmer täglich zwei Tabletten mit 240 mg oder eine Tablette mit 480 mg PREVYMIS® für insgesamt 14 Wochen. Dies entspricht der Dosis, die für die Anti-CMV-Prophylaxe bei Empfängern von hämatopoetischen Zelltransplantaten empfohlen wird. In dieser letztgenannten Population, die die einzige ist, für die PREVYMIS® in Kanada zugelassen wurde, sind die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen und periphere Ödeme. Herzereignisse machen 13 % aller Nebenwirkungen aus, einschließlich Vorhofflimmern bei 3,5, da ein solches EKG während des Screening-Besuchs durchgeführt wird und Teilnehmer mit jeder Art von bekannter Arrhythmie ausgeschlossen werden. Im Falle von Herzsymptomen während der Nachsorge wird ein weiteres EKG durchgeführt und Teilnehmer mit Arrhythmie werden aus der Studie genommen und an einen Kardiologen überwiesen. In der Praxis treten diese Nebenwirkungen selten auf, wie in der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Letermovir gezeigt wurde, in der die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch nicht erhöht waren.

Schließlich sind auf der Grundlage der kanadischen PREVYMIS®-Monographie Arzneimittelwechselwirkungen möglich, und die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente stellt ein Ausschlusskriterium dar: Pimozid, Ergotamin, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin oder Bosentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cyclosporin. Bei Patienten, die kein Ciclosporin anwenden, wird die Dosis der Statine für die Dauer der Behandlung mit Letermovir oder Placebo um 50 % reduziert. Aufgrund der Langzeitwirkung von Statinen ist nicht zu erwarten, dass eine so kurze Dosisreduktion das kardiovaskuläre Risiko für die Teilnehmer erhöht. Zu den Ausschlussmitteln in Bezug auf HIV-Medikamente gehören Darunavir, Efavirenz, Etravirin und Nevirapin. Diese Medikamente sind Bestandteile von ART-Therapien und Teilnehmer, die sie erhalten, müssen ausgeschlossen werden. Dies sollte sich jedoch nicht wesentlich auf die Rekrutierung auswirken, da diese Medikamente in HIV-Kliniken in Quebec nur selten verschrieben werden.

Ausschlussmittel wurden vom Merck Investigator Studies Program Safety Committee von Merck diskutiert und akzeptiert.

Mögliche Risiken bei Blutentnahmen

Zu den Risiken der Blutentnahme aus einer Vene gehören: Unbehagen an der Blutentnahmestelle (oft vorübergehend); mögliche Blutergüsse, Rötungen, Schwellungen und/oder Blutungen an der Stelle (wird durch Druck auf die Entnahmestelle behandelt); Schwindelgefühl bei der Blutentnahme (wird behandelt, indem sichergestellt wird, dass die Teilnehmer sitzen bleiben, bis der Schwindel nachlässt); und selten eine Infektion an der Stelle, an der das Blut entnommen wurde (eine Reinigung der Stelle vor der Blutentnahme sollte dies verhindern, und im Falle einer Infektion wird eine Behandlung durchgeführt).

Mögliche Risiken und/oder Beschwerden bei Darmschleimhautbiopsien

Teilnehmer des Gesundheitszentrums der McGill University (MUHC) werden eingeladen, an einer optionalen Teilstudie zur Entnahme einer Darmschleimhautbiopsie teilzunehmen. Sie werden gebeten, eine separate Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, wenn sie an der Teilstudie teilnehmen möchten.

Am Tag vor diesem Verfahren muss der zustimmende Teilnehmer Maßnahmen ergreifen, um seinen Darm für die Untersuchung zu entleeren, indem er eine Lösung auf Picosulfatbasis und Magnesiumcitrat trinkt, wie im Informationsblatt zur Vorbereitung der Koloskopie (Anhang 5) angegeben.

Die Informationsblatt-Ergänzung wird jedem Teilnehmer mit Hinweisen auf Nebenwirkungen, Risiken, Kontraindikationen und die medikamentösen Wechselwirkungen für die beiden auf Magnesium basierenden Produkte zur Darmreinigung ausgehändigt.

Während der Biopsie der Dickdarmschleimhaut kann der Teilnehmer einen Druck im Rektum spüren, ähnlich dem Gefühl, das er beim Drang nach Stuhlgang verspürt. Der Teilnehmer kann auch leichte Bauchkrämpfe spüren. Das größte Risiko des Eingriffs ist die Perforation, d. h. das Stechen eines Lochs in die Darmschleimhaut; Dieses Risiko ist äußerst selten und tritt einmal von 10.000 Verfahren auf. An der Stelle, an der die Biopsien durchgeführt werden, wird es wahrscheinlich zu Blutungen kommen. Während des Eingriffs kann eine leichte bis mäßige Sedierung mit Midazolam und Fentanyl verwendet werden, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Dieses Sedierungsverfahren ist sehr sicher, seltene Nebenwirkungen sind vorübergehender Gedächtnisverlust, Blutdruckabfall oder Erbrechen. Wenn der Teilnehmer trotz Sedierung während der Darmschleimhautbiopsien starke Beschwerden verspürt, wird das Verfahren sofort abgebrochen; er/sie wird von einem Arzt untersucht und von der Research Nurse überwacht, bis er/sie bereit ist, nach Hause zu gehen.

1.3.4 Vorteile der Teilnahme an dieser Studie

Über die Auswirkungen einer latenten CMV-Infektion wurde vielfach berichtet und umfassen anhaltende Entzündungen, Darmleckagen, verminderte Reaktion auf Impfstoffe und Krankheitserreger. Daher wird eine potenziell vorteilhafte Wirkung von Letermovir auf diese Parameter erwartet, was angesichts der aktuellen COVID-19-Pandemie von besonderer Bedeutung ist. Insgesamt können die Ergebnisse dieser Studie den Einfluss von CMV auf die Gesundheit klären und dazu beitragen, die Behandlung von Menschen mit HIV zu verbessern. Die Ergebnisse der Studie werden veröffentlicht und alle Teilnehmer erhalten Zugang zu den Studienergebnissen.

Studienbegründung

Eine latente CMV-Infektion und gelegentliche Replikation wurden mit einem schlechteren Ergebnis bei Menschen mit HIV in Verbindung gebracht. Unsere Hypothese ist, dass die Hemmung der CMV-Replikation mit einem sicheren Anti-CMV-Wirkstoff wie Letermovir Darmschäden verhindert und die Reparatur des Darmepithels begünstigt, die mikrobielle Translokation verringert und das Nicht-AIDS-Komorbiditätsrisiko bei ART-behandelten Menschen mit HIV senkt.

Basierend auf unserer Erfahrung und neueren Studien wie der einarmigen Studie PT27 Lilac des Clinical Trials Network (CTN) schlagen die Prüfärzte eine randomisierte kontrollierte Studie mit einem Kontrollarm vor, der die Standardbehandlung (nur ART) erhält, um die Spezifität aller Änderungen sicherzustellen Die Prüfärzte konnten mit Letermovir beobachten (eine ART-Langzeitbehandlung könnte Entzündungsmarker beeinflussen). Ein solches Design ist optimal für die Entwicklung zukünftiger größerer Studien, falls die Ergebnisse ein klinisches Interesse zeigen würden.

STUDIENZIELE UND DESIGN

Allgemeines Studiendesign

Dies ist eine multizentrische, unverblindete, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Bewertung des Einflusses von Letermovir auf den Darmtranslokationsmarker LPS im Blut bei ART-behandelten CMV-seropositiven erwachsenen Menschen mit HIV. Die Studie wird den Einfluss der Behandlung mit Letermovir auf Darmschäden untersuchen, ohne dass eine Änderung des Etiketts beabsichtigt ist. Die Teilnehmer (n=60) sollten eine CD4-Zellzahl von mehr als 400 Zellen/µl und eine negative Viruslast aufweisen. Vierzig (40) Teilnehmer erhalten randomisiert Letermovir (PREVYMIS® 480 mg oder 2 x 240 mg oral) zusätzlich zu ihrer üblichen ART, und 20 Teilnehmer erhalten 14 Wochen lang nur die Standardbehandlung (nur ART). Studienbesuche umfassen Screening, 2 Baselines, gefolgt von Nachsorgebesuchen 2 und 4 Wochen und 14 Wochen nach Beginn der Behandlung und 12 Wochen nach Ende der Behandlung mit Letermovir, um einen Carry-over-Effekt zu beurteilen.

In einer optionalen Teilstudie werden Koloskopien und Kolonbiopsien vor und nach der Behandlung mit Letermovir oder der Standardbehandlung allein durchgeführt, um die Entzündung der Darmschleimhaut zu beurteilen.

Hauptziele)

Es sollte der Einfluss der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf Darmtranslokationsmarker (LPS) im Blut von Menschen mit HIV untersucht werden.

Nebenziel(e)

Bewertung des Einflusses der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf:

Darmpermeabilitätsmarker im Blut von Menschen mit HIV (REG3α und I-FABP). Entzündungsmarker (IL-6, sCD14, hsCRP, d-Dimere) im Blut von Menschen mit HIV. Anti-CMV-Immunantwort (Anti-CMV-IgG-Titer und spezifische T-Zell-Antwort) und CMV-DNA-Nachweis in Plasma und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC).

In einer Teilstudie Entzündungen in durch Koloskopie erhaltenen Kolonbiopsien und im CMV-DNA-Nachweis in der Darmschleimhaut

Sondierungsziel(e)

Bewertung des Einflusses der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf:

HIV-Reservoirgröße in Blut- und Schleimhautproben. Zusammensetzung der Mikrobiota.

Nebenstudien

In einer optionalen Teilstudie werden Koloskopien und Kolonbiopsien vor und nach der Behandlung mit Letermovir oder der Standardbehandlung allein durchgeführt, um die Entzündung der Darmschleimhaut zu beurteilen.