Letermowir u osób zakażonych wirusem HIV leczonych metodą ART (Letermovir)

WPROWADZENIE, TŁO I UZASADNIENIE BADANIA

Seropozytywność wirusa cytomegalii (CMV) jest częsta w populacji ogólnej, a jeszcze częściej u osób żyjących z HIV (PLWH). W populacji ogólnej wysokie miano immunoglobulin G (IgG) przeciwko CMV było związane z wcześniejszą śmiertelnością, ekspansją klastra różnicowania 8 (CD8) limfocytów T, niskim stosunkiem CD4/CD8 i zwiększonym starzeniem klastra różnicowania komórek (CD57) ekspresja markera na limfocytach T. Takie podwyższone miano IgG może być związane z przejściową replikacją CMV. Badacze wykazali, że przepuszczalność jelita jest skorelowana z mianem anty-CMV IgG w PLWH podczas terapii przeciwretrowirusowej (ART). Zwiększona przepuszczalność jelit jest związana z translokacją drobnoustrojów i ogólnoustrojowym stanem zapalnym oraz koreluje z częstością współistniejących chorób niezakaźnych/nieAIDS, takich jak choroby układu krążenia, zaburzenia neurokognitywne i rak. Ponadto przepuszczalność jelita została powiązana ze zmniejszoną odpowiedzią na szczepionki dostępne na rynku. Badacze niedawno wykazali, że u elitarnych kontrolerów HIV rzadka podgrupa PLWH, która może kontrolować replikację HIV przy braku ART, koinfekcji CMV i poziomów IgG anty-CMV, była związana z zanikiem liczby CD4. Ponieważ replikacja HIV jest dobrze kontrolowana za pomocą ART, nasze odkrycia sugerują, że koinfekcja CMV jest czynnikiem napędzającym zwiększoną przepuszczalność jelit i zapalenie w PLWH, przyczyniając się do wyczerpania odporności i starzenia się.

Hunta i in. wykazali, że podawanie walgancyklowiru, leku przeciw CMV, pacjentom PLWH leczonym ART przez 4 tygodnie wiązało się ze spadkiem markerów aktywacji immunologicznej w porównaniu z grupą kontrolną. Długotrwałe stosowanie walgancyklowiru nie jest jednak wygodne ze względu na jego toksyczność i niespecyficzne działanie wobec CMV. Ponadto nie oceniono jego wpływu na przepuszczalność jelit.

Nowy środek przeciw CMV o doskonałym profilu bezpieczeństwa, letermowir, został zatwierdzony w 2017 r. do profilaktyki przeciw CMV u biorców allogenicznych komórek krwiotwórczych. U tych pacjentów zgłoszono drastyczne zmniejszenie zarówno replikacji niskiego stopnia, jak i infekcji CMV, w połączeniu z poprawą odbudowy immunologicznej po przeszczepie. In vitro, w tkankach jelitowych rekonstytuowanych z komórek pierwotnych, leczenie letermowirem anty-CMV może zapobiegać indukowanemu przez CMV uszkodzeniu nabłonka.

Potencjalne zagrożenia i korzyści dla uczestników będących ludźmi

Potencjalne zagrożenia związane z letermowirem

W tym badaniu uczestnicy będą otrzymywać codziennie dwie tabletki po 240 mg lub jedną tabletkę po 480 mg PREVYMIS® przez łącznie 14 tygodni. Odpowiada to dawce zalecanej w profilaktyce przeciw CMV u biorców komórek krwiotwórczych. W tej ostatniej populacji, która jest jedyną, dla której PREVYMIS® został zatwierdzony w Kanadzie, najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności/wymioty i obrzęki obwodowe. Zdarzenia sercowe stanowią 13% wszystkich działań niepożądanych, w tym migotanie przedsionków w 3.5, ponieważ takie badanie EKG zostanie wykonane podczas wizyty przesiewowej i uczestnicy z jakimkolwiek typem znanej arytmii zostaną wykluczeni. W przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych w trakcie obserwacji zostanie wykonane kolejne EKG, a uczestnicy z arytmią zostaną wycofani z badania i skierowani do kardiologa. W praktyce te działania niepożądane występują rzadko, jak pokazano w kluczowym badaniu klinicznym letermowiru, w którym częstość i nasilenie działań niepożądanych nie były statystycznie zwiększone w grupie leczonej letermowirem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Wreszcie, na podstawie kanadyjskiej monografii PREVYMIS®, możliwe są interakcje międzylekowe, a równoczesne podawanie następujących leków będzie stanowić kryteria wykluczenia: pimozydu, ergotaminy, lowastatyny, rozuwastatyny, symwastatyny lub bozentanu w przypadku jednoczesnego podawania z cyklosporyną. U pacjentów niestosujących cyklosporyny dawka statyn zostanie zmniejszona o 50% na czas leczenia letermowirem lub placebo. Ze względu na długotrwałe działanie statyn nie oczekuje się, aby tak krótki okres redukcji dawki zwiększał ryzyko sercowo-naczyniowe u uczestników. Jeśli chodzi o leki przeciw HIV, środki wykluczające obejmują darunawir, efawirenz, etrawirynę i newirapinę. Leki te stanowią część schematów ART, a uczestnicy, którzy je otrzymują, będą musieli zostać wykluczeni. Nie powinno to jednak znacząco wpłynąć na rekrutację, ponieważ leki te są rzadko przepisywane w klinikach zajmujących się HIV w Quebecu.

Czynniki wykluczające zostały omówione i zaakceptowane przez Komitet ds. Bezpieczeństwa programu Merck Investigator Studies Program firmy Merck.

Potencjalne ryzyko pobierania krwi

Ryzyko związane z pobieraniem krwi z żyły obejmuje: dyskomfort w miejscu pobrania krwi (często chwilowy); możliwe zasinienie, zaczerwienienie, obrzęk i/lub krwawienie w miejscu (zostanie opanowane przez uciskanie miejsca pobrania); uczucie pustki w głowie podczas pobierania krwi (będzie opanowane poprzez upewnienie się, że uczestnicy pozostaną w pozycji siedzącej, dopóki zawroty głowy nie ustąpią); i rzadko infekcja w miejscu pobrania krwi (wyczyszczenie miejsca pobrania krwi powinno temu zapobiec, a w przypadku infekcji zostanie zapewnione leczenie).

Potencjalne ryzyko i/lub dyskomfort podczas biopsji błony śluzowej okrężnicy

Uczestnicy z Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill (MUHC) zostaną zaproszeni do udziału w opcjonalnym badaniu cząstkowym mającym na celu pobranie biopsji błony śluzowej okrężnicy. Zostaną poproszeni o podpisanie oddzielnego formularza zgody, jeśli chcą wziąć udział w badaniu cząstkowym.

W przeddzień zabiegu osoba wyrażająca zgodę będzie zobowiązana do podjęcia działań w celu oczyszczenia jelit przed badaniem poprzez wypicie roztworu na bazie pikosiarczanu i cytrynianu magnezu zgodnie z informacjami zawartymi w karcie przygotowania do kolonoskopii (załącznik 5).

Dodatek do arkusza informacyjnego zostanie przekazany każdemu uczestnikowi i będzie zawierał informacje o skutkach ubocznych, zagrożeniach, przeciwwskazaniach i interakcjach leków dla dwóch produktów na bazie magnezu stosowanych do oczyszczania jelit.

Podczas zabiegu biopsji błony śluzowej jelita grubego pacjent może odczuwać ucisk w odbytnicy podobny do uczucia odczuwanego przy parciu na stolec. Uczestnik może również odczuwać niewielkie skurcze brzucha. Najpoważniejszym ryzykiem zabiegu jest perforacja, czyli przekłucie wyściółki jelita; ryzyko to jest niezwykle rzadkie i występuje raz na 10 000 procedur. W miejscu wykonania biopsji prawdopodobnie wystąpi krwawienie. Podczas zabiegu można zastosować lekką lub umiarkowaną sedację z użyciem midazolamu i fentanylu, o ile nie ma przeciwwskazań. Ta procedura sedacji jest bardzo bezpieczna, rzadkimi skutkami ubocznymi są chwilowa utrata pamięci, spadek ciśnienia krwi lub wymioty. Jeśli podczas biopsji błony śluzowej jelita grubego uczestnik odczuwa silny dyskomfort pomimo sedacji, zabieg zostanie natychmiast przerwany; zostanie zbadany przez lekarza, a pielęgniarka prowadząca badania będzie go monitorować, dopóki nie będzie gotowy do powrotu do domu.

1.3.4 Korzyści z udziału w tym badaniu

Szeroko opisywano skutki utajonego zakażenia CMV, które obejmują utrzymujący się stan zapalny, nieszczelność jelit, zmniejszoną odpowiedź na szczepionki i patogeny. W związku z tym oczekuje się potencjalnego korzystnego wpływu letermowiru na te parametry, co jest szczególnie istotne w świetle obecnej pandemii COVID-19. W sumie wyniki tego badania mogą wyjaśnić wpływ CMV na zdrowie i pomóc w ulepszeniu metod leczenia PLWH. Wyniki badania zostaną opublikowane, a wszyscy uczestnicy otrzymają dostęp do wyników badania.

Uzasadnienie badania

Utajona infekcja CMV i okazjonalna replikacja zostały powiązane z gorszymi wynikami w PLWH. Nasza hipoteza jest taka, że ​​hamowanie replikacji CMV za pomocą bezpiecznego środka przeciw CMV, takiego jak letermowir, zapobiegnie uszkodzeniu jelit i sprzyja naprawie nabłonka jelit, zmniejszając translokację drobnoustrojów i zmniejsza ryzyko współwystępowania chorób innych niż AIDS u pacjentów z PLWH leczonych ART.

W oparciu o nasze doświadczenie i ostatnie badania, takie jak jednoramienne badanie PT27 Lilac sieci badań klinicznych (CTN) przeprowadzone przez sieć badań klinicznych (CTN), badacze proponują randomizowane badanie kontrolowane z grupą kontrolną otrzymującą standardową opiekę (tylko ART), aby zapewnić specyficzność wszelkich zmian, które badacze mogli zaobserwować w przypadku letermowiru (długoterminowe leczenie ART może wpływać na markery stanu zapalnego). Taki projekt jest optymalny dla rozwoju przyszłych większych badań, w przypadku, gdy wyniki wykazywałyby znaczenie kliniczne.

CELE STUDIÓW I PROJEKT

Ogólny projekt badania

Jest to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu letermowiru na marker translokacji jelitowej LPS we krwi u dorosłych pacjentów z PLWH seropozytywnych wobec CMV leczonych metodą ART. W badaniu zbadany zostanie wpływ leczenia letermowirem na uszkodzenie jelit, bez zamiaru zmiany etykiety. Uczestnicy (n=60) powinni mieć liczbę CD4 większą niż 400 komórek/µl i ujemne miano wirusa. Czterdziestu (40) uczestników zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej letermowir (PREVYMIS® 480 mg lub 2x240 mg doustnie) oprócz zwykłej ART, a 20 uczestników otrzyma samą standardową opiekę (tylko ART) przez 14 tygodni. Wizyty badawcze obejmą badania przesiewowe, 2 linie podstawowe, a następnie wizyty kontrolne po 2 i 4 tygodniach oraz 14 tygodni po rozpoczęciu leczenia i 12 tygodni po zakończeniu leczenia letermowirem w celu oceny efektu przeniesienia.

W opcjonalnym badaniu cząstkowym kolonoskopie i biopsje okrężnicy będą wykonywane przed i po leczeniu letermowirem lub samym standardowym postępowaniem w celu oceny stanu zapalnego błony śluzowej jelit.

główny cel(e)

Ocena wpływu hamowania replikacji CMV przez letermowir na markery translokacji jelitowej (LPS) we krwi PLWH.

Cel drugorzędny

Ocena wpływu hamowania replikacji CMV przez letermowir na:

Markery przepuszczalności jelit we krwi PLWH (REG3α i I-FABP). Markery stanu zapalnego (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimery) we krwi PLWH. Odpowiedź immunologiczna anty-CMV (miana anty-CMV IgG i specyficzna odpowiedź limfocytów T) oraz wykrywanie DNA CMV w osoczu i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC).

W badaniu cząstkowym stan zapalny w biopsjach okrężnicy uzyskanych za pomocą koloskopii oraz wykrywanie DNA CMV w błonie śluzowej jelita

Cele eksploracyjne

Ocena wpływu hamowania replikacji CMV przez letermowir na:

Wielkość rezerwuaru wirusa HIV w próbkach krwi i błony śluzowej. Skład mikrobiomu.

Badania dodatkowe

W opcjonalnym badaniu cząstkowym kolonoskopie i biopsje okrężnicy będą wykonywane przed i po leczeniu letermowirem lub samym standardowym postępowaniem w celu oceny stanu zapalnego błony śluzowej jelit.