ART 치료를 받은 HIV 감염자의 레터모비어 (Letermovir)

소개, 배경 및 연구 근거

거대세포바이러스(CMV) 혈청양성은 일반 인구에서 빈번하며 HIV(PLWH)에 걸린 사람에게서는 더욱 그렇습니다. 일반 인구에서 높은 항-CMV 면역글로불린 G(IgG) 역가는 조기 사망, 분화 8(CD8) T 세포 확장, 낮은 CD4/CD8 비율 및 분화 세포(CD57) 노화 증가와 관련이 있습니다. T 세포의 마커 발현. 이러한 상승된 IgG 역가는 일시적인 CMV 복제와 연결될 수 있습니다. 연구자들은 장 투과성이 항레트로바이러스 요법(ART)에 대한 PLWH의 항-CMV IgG 역가와 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 증가된 장 투과성은 미생물 전좌 및 전신 염증과 관련이 있으며, 심혈관 질환, 신경인지 장애 및 암과 같은 비감염성/비AIDS 합병증의 빈도와 관련이 있습니다. 더욱이 장 투과성은 상용화된 백신에 대한 반응 감소와 관련이 있습니다. 조사관은 최근 HIV 엘리트 컨트롤러에서 ART 없이 HIV 복제를 제어할 수 있는 PLWH의 드문 하위 그룹, CMV 동시 감염 및 항-CMV IgG 수준이 CD4 수 감소와 관련이 있음을 입증했습니다. HIV 복제가 ART로 잘 통제되기 때문에, 우리의 발견은 CMV 공동 감염이 PLWH에서 장 투과성과 염증을 증가시키는 원동력이 되어 면역 고갈과 노화에 기여한다는 것을 시사합니다.

Huntet al. 4주 동안 ART로 치료한 PLWH에서 항CMV 약물인 발간시클로비르를 투여한 결과 대조군에 비해 면역 활성화 마커가 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 valganciclovir의 장기 사용은 독성으로 인해 편리하지 않으며 그 활성은 CMV에 특이하지 않습니다. 또한 장 투과성에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다.

안전성 프로파일이 우수한 신규 항CMV 제제인 레터모비어가 2017년 동종 조혈 세포 이식 수용자에서 항CMV 예방용으로 승인되었습니다. 이 환자들에서 저등급 복제 및 CMV 감염의 급격한 감소와 이식 후 개선된 면역 재구성이 보고되었습니다. 시험관 내에서 일차 세포로부터 재구성된 장 조직에서 letermovir 항-CMV 치료는 CMV로 유발된 상피 파괴를 예방할 수 있었습니다.

인간 참가자에 대한 잠재적 위험 및 이점

letermovir와 관련된 잠재적 위험

이 연구에서 참가자는 총 14주 동안 매일 240mg 2정 또는 480mg 1정의 PREVYMIS®를 받게 됩니다. 이것은 조혈 세포 이식 수용자에서 항 CMV 예방을 위해 권장되는 용량에 해당합니다. 캐나다에서 PREVYMIS®가 승인된 유일한 후자의 인구에서 가장 빈번한 부작용은 메스꺼움/구토 및 말초 부종입니다. 심장 사건은 3.5의 심방 세동을 포함하여 모든 부작용의 13%를 구성합니다. 이러한 ECG는 스크리닝 방문 중에 수행되며 모든 유형의 알려진 부정맥이 있는 참가자는 제외됩니다. 후속 조치 중 심장 증상이 있는 경우, 또 다른 ECG가 수행되고 부정맥이 있는 참가자는 연구에서 제외되고 심장 전문의에게 의뢰됩니다. 실제로, 이러한 부작용은 위약 그룹에 비해 letermovir 그룹에서 통계적으로 부작용의 빈도와 중증도가 증가하지 않은 letermovir의 중추 임상 시험에서 설명된 바와 같이 흔하지 않습니다.

마지막으로 캐나다 PREVYMIS® 모노그래프에 따르면 약물 간 상호 작용이 가능하며 다음 약물의 병용 투여는 제외 기준이 됩니다: 사이클로스포린과 병용 투여 시 피모지드, 에르고타민, 로바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 또는 보센탄. 사이클로스포린을 사용하지 않는 환자의 경우, 레터모비어 또는 위약 치료 기간 동안 스타틴 용량을 50%까지 줄입니다. 스타틴의 장기적인 효과로 인해 이러한 단기간 용량 감소는 참가자에게 심혈관 위험을 증가시킬 것으로 예상되지 않습니다. HIV 약물과 관련하여 배제 제제에는 다루나비르, 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀이 포함됩니다. 이러한 약물은 ART 요법의 일부를 구성하며 이를 받는 참가자는 제외되어야 합니다. 그러나 이러한 약물은 퀘벡의 HIV 클리닉에서 거의 처방되지 않기 때문에 채용에 큰 영향을 미치지 않아야 합니다.

제외 물질은 Merck의 Merck Investigator Studies Program Safety Committee에서 논의하고 승인했습니다.

채혈에 대한 잠재적 위험

정맥에서 채혈할 때의 위험은 다음과 같습니다. 채혈 부위의 불편함(종종 순간적); 해당 부위의 멍, 발적, 부기 및/또는 출혈 가능성(당긴 부위에 압박을 가하여 관리함) 채혈 시 현기증(현기증이 가라앉을 때까지 참가자가 앉아 있도록 관리) 그리고 드물게 혈액을 채취한 부위의 감염(채혈 전에 부위를 청소하여 이러한 일이 발생하지 않도록 해야 하며 감염 시 치료가 제공됨).

결장 점막 생검에 대한 잠재적 위험 및/또는 불편함

McGill University Health Center(MUHC)의 참가자는 결장 점막 생검을 수집하기 위한 선택적 하위 연구에 참여하도록 초대됩니다. 하위 연구에 참여하려면 별도의 동의서에 서명해야 합니다.

이 절차 전날, 동의한 참가자는 대장내시경 정보 준비 시트(부록 5)에 명시된 대로 피코설페이트 기반 용액과 구연산마그네슘을 마셔 검사를 위해 장을 청소하는 조치를 취해야 합니다.

장을 청소하는 데 사용되는 두 가지 마그네슘 기반 제품에 대한 부작용, 위험, 금기 사항 및 약물 상호 작용을 언급하는 정보 시트 부록이 각 참가자에게 제공됩니다.

결장 점막 생검 절차 중에 참가자는 배변 충동으로 느끼는 감각과 유사한 직장에 압박감을 느낄 수 있습니다. 참가자는 또한 약간의 복부 경련을 느낄 수 있습니다. 절차의 가장 심각한 위험은 천공, 즉 장 내벽에 구멍을 뚫는 것입니다. 이 위험은 매우 드물며 10,000건의 절차 중 한 번 발생합니다. 일부 출혈은 생검이 수행되는 장소에서 발생할 수 있습니다. 금기 사항이 없는 한 절차 중에 midazolam과 fentanyl을 사용하여 경미하거나 중등도의 진정을 사용할 수 있습니다. 이 진정 절차는 매우 안전하며 일시적인 기억 상실, 혈압 강하 또는 구토와 같은 드문 부작용이 있습니다. 참가자가 결장 점막 생검 중 진정에도 불구하고 심각한 불편을 경험하면 절차가 즉시 중단됩니다. 그/그녀는 의사의 진찰을 받을 것이며 연구 간호사는 그/그녀가 집에 갈 준비가 될 때까지 그를 모니터링할 것입니다.

1.3.4 이 연구에 참여함으로써 얻을 수 있는 이점

CMV 잠복 감염의 영향은 널리 보고되었으며 염증 지속, 소화관 누출, 백신 및 병원체에 대한 반응 감소를 포함합니다. 따라서 이러한 매개변수에 대한 letermovir의 잠재적인 유익한 효과가 예상되며, 이는 현재 COVID-19 대유행에 비추어 특히 의미가 있습니다. 전체적으로 이 연구의 결과는 CMV가 건강에 미치는 영향을 명확히 하고 PLWH 치료를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다. 연구 결과가 발표되고 모든 참가자가 연구 결과에 액세스할 수 있습니다.

연구 근거

잠복 CMV 감염 및 간헐적 복제는 PLWH의 불량한 결과와 관련이 있습니다. 우리의 가설은 letermovir와 같은 안전한 항-CMV 제제로 CMV 복제를 억제하면 장 손상을 예방하고 장 상피 복구를 촉진하여 미생물 전좌를 감소시키고 ART 처리된 PLWH에서 비-AIDS 동반이환 위험을 낮출 것이라는 것입니다.

우리의 경험과 단일 팔 임상 시험 네트워크(CTN) PT27 라일락 연구와 같은 최근 시험을 바탕으로 조사자들은 표준 치료(ART만)를 받는 대조군을 사용하여 임의의 변화의 특이성을 보장하기 위해 무작위 대조 시험을 제안합니다. 연구자들은 letermovir로 관찰할 수 있었습니다(장기 ART 치료는 염증 마커에 영향을 미칠 수 있음). 이러한 설계는 결과가 임상적 관심을 나타내는 경우 향후 대규모 연구 개발에 최적입니다.

학습 목표 및 설계

전반적인 연구 설계

이것은 ART 처리된 CMV 혈청 반응 양성 성인 PLWH에서 혈액 내 장 전좌 표지자 LPS에 대한 레터모비어의 영향을 평가하기 위한 다중 센터, 공개 라벨, 무작위, 통제 임상 시험입니다. 이 연구는 라벨 변경 의도 없이 장 손상에 대한 레터모비어 치료의 영향을 조사할 것입니다. 참가자(n=60)는 400개 세포/µl보다 큰 CD4 카운트와 음성 바이러스 부하를 가져야 합니다. 40명의 참가자는 무작위로 배정되어 평소 ART 외에 letermovir(PREVYMIS® 480mg 또는 2x240mg 경구 투여)를 받고 20명의 참가자는 14주 동안 표준 치료(ART만)를 받습니다. 연구 방문에는 스크리닝, 2개의 기준선, 이어서 2주 및 4주 및 치료 시작 후 14주 및 레터모비어 치료 종료 후 12주에 후속 방문이 이어져 이월 효과를 평가하는 것이 포함됩니다.

임의의 하위 연구에서 대장 내시경 및 결장 생검은 장 점막 염증을 평가하기 위해 레터모비어 치료 또는 표준 치료 단독 전후에 수행될 것입니다.

주요 목표

PLWH의 혈액에서 장 전위 마커(LPS)에 대한 레터모비어에 의한 CMV 복제 억제의 영향을 평가하기 위함.

보조 목표

레터모비어에 의한 CMV 복제 억제의 영향을 평가하기 위해:

PLWH(REG3α 및 I-FABP) 혈액의 장 투과성 마커. PLWH의 혈액 내 염증 마커(IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimers). 혈장 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 항 CMV 면역 반응(항 CMV IgG 역가 및 특정 T 세포 반응) 및 CMV DNA 검출.

하위 연구에서 대장내시경으로 얻은 결장 생검의 염증과 장 점막의 CMV DNA 검출

탐색 목표

레터모비어에 의한 CMV 복제 억제의 영향을 평가하기 위해:

혈액 및 점막 샘플의 HIV 저장소 크기. 미생물 구성.

하위 연구

임의의 하위 연구에서 대장 내시경 및 결장 생검은 장 점막 염증을 평가하기 위해 레터모비어 치료 또는 표준 치료 단독 전후에 수행될 것입니다.