Letermovir hos ART-behandlede HIV-inficerede personer (Letermovir)

INTRODUKTION, BAGGRUND OG STUDIEBEGRUNDELSE

Cytomegalovirus (CMV) seropositivitet er hyppig i den generelle befolkning og endnu mere hos personer, der lever med HIV (PLWH). I den generelle befolkning er høj anti-CMV-immunoglobulin G (IgG)-titer blevet forbundet med tidligere dødelighed, cluster of differentiation 8 (CD8) T-celleudvidelse, lavt CD4/CD8-forhold og øget klynge af differentieringsceller (CD57) senescens markørekspression på T-celler. En sådan forhøjet IgG-titer kan være forbundet med forbigående CMV-replikation. Forskerne har vist, at tarmpermeabilitet er korreleret med anti-CMV IgG-titre i PLWH på antiretroviral terapi (ART). Øget tarmpermeabilitet er forbundet med mikrobiel translokation og systemisk inflammation og korrelerer med hyppigheden af ​​ikke-infektiøse/ikke-AIDS-komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdomme, neurokognitive lidelser og cancer. Desuden er tarmens permeabilitet blevet forbundet med reduceret respons på kommercialiserede vacciner. Efterforskerne påviste for nylig, at en sjælden undergruppe af PLWH, der kan kontrollere HIV-replikation i fravær af ART, CMV-saminfektion og anti-CMV IgG-niveauer, var forbundet med CD4-tal-henfald hos HIV-elite-controllere. Da HIV-replikation er godt kontrolleret med ART, tyder vores resultater på, at CMV co-infektion er en drivende faktor bag øget tarmpermeabilitet og inflammation i PLWH, hvilket bidrager til immunudmattelse og senescens.

Hunt et al. har vist, at administration af valganciclovir, en anti-CMV-medicin, i ART-behandlet PLWH i 4 uger var forbundet med et fald i immunaktiveringsmarkører sammenlignet med kontrolgruppen. Langtidsbrug af valganciclovir er imidlertid ikke praktisk på grund af dets toksicitet, og dets aktivitet er ikke specifik for CMV. Desuden er dets indflydelse på tarmgennemtrængeligheden ikke blevet vurderet.

Et nyt anti-CMV-middel med en fremragende sikkerhedsprofil, letermovir, blev godkendt i 2017 til anti-CMV-profylakse hos allogene hæmatopoietiske celletransplantationsmodtagere. Hos disse patienter blev der rapporteret om en drastisk reduktion af både lavgradig replikation og CMV-infektioner kombineret med en forbedret immunrekonstitution efter transplantatet. In vitro, i tarmvæv rekonstitueret fra primære celler, kunne letermovir anti-CMV-behandling forhindre CMV-induceret epitelafbrydelse.

Potentielle risici og fordele for menneskelige deltagere

Potentielle risici forbundet med letermovir

Til denne undersøgelse vil deltagerne modtage to tabletter á 240 mg eller en tablet på 480 mg PREVYMIS® dagligt i 14 uger i alt. Dette svarer til den dosis, der anbefales til anti-CMV-profylakse hos modtagere af hæmatopoietiske celler. I denne sidstnævnte population, som er den eneste, som PREVYMIS® er godkendt til i Canada, er de hyppigste bivirkninger kvalme/opkastning og perifert ødem. Hjertehændelser udgør 13 % af alle bivirkninger, inklusive atrieflimren i 3.5, da et sådant EKG vil blive udført under screeningsbesøget, og deltagere med enhver form for kendt arytmi vil blive udelukket. I tilfælde af hjertesymptomer under opfølgningen vil der blive udført endnu et EKG, og deltagere med arytmi vil blive trukket ud af undersøgelsen og henvist til en kardiolog. I praksis er disse bivirkninger sjældne, som illustreret i det pivotale kliniske forsøg med letermovir, hvor hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger ikke var statistisk øget i letermovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen.

Endelig, baseret på den canadiske PREVYMIS®-monografi, er lægemiddel-på-lægemiddel-interaktioner mulige, og samtidig administration af følgende lægemidler vil udgøre eksklusionskriterier: pimozid, ergotamin, lovastatin, rosuvastatin, simvastatin eller bosentan, når det administreres sammen med ciclosporin. For patienter, der ikke bruger ciclosporin, vil dosis af statiner blive reduceret med 50 % i løbet af letermovir- eller placebobehandlingen. På grund af den langsigtede effekt af statiner forventes en sådan kort periode med dosisreduktion ikke at øge kardiovaskulær risiko for deltagerne. Med hensyn til HIV-medicin omfatter udelukkende midler darunavir, efavirenz, etravirin og nevirapin. Disse lægemidler udgør en del af ART-kure, og deltagere, der modtager dem, skal udelukkes. Dette bør dog ikke have væsentlig indflydelse på rekrutteringen, da disse lægemidler kun sjældent ordineres på HIV-klinikker i Quebec.

Eksklusionsmidler er blevet diskuteret og accepteret af Merck Investigator Studies Program Safety Committee i Merck.

Potentielle risici for blodudtagninger

Risikoen ved at tage blod fra en vene omfatter: ubehag ved blodudtagningsstedet (ofte kortvarigt); mulige blå mærker, rødme, hævelse og/eller blødning på stedet (vil blive styret ved at lægge pres på stedet for trækningen); følelse af svimmelhed, når der tages blod (vil blive styret ved at sikre, at deltagerne bliver siddende, indtil svimmelheden aftager); og sjældent en infektion på det sted, hvor blodet blev udtaget (rengøring af stedet før blodudtagning bør forhindre dette i at ske, og behandling i tilfælde af infektion vil blive givet).

Potentielle risici og/eller ubehag ved tyktarmsslimhindebiopsier

Deltagere fra McGill University Health Center (MUHC) vil blive inviteret til at deltage i et valgfrit delstudie for at indsamle kolonslimhindebiopsi. De vil blive bedt om at underskrive en separat samtykkeerklæring, hvis de ønsker at deltage i delundersøgelsen.

Dagen før denne procedure vil den samtykkende deltager blive bedt om at træffe foranstaltninger til at rense sine tarme til undersøgelsen ved at drikke en picosulfatbaseret opløsning og magnesiumcitrat som angivet i koloskopiinformationsforberedelsesarket (bilag 5).

Informationsbladets tillæg vil blive givet til hver deltager, der henviser til bivirkninger, risici, kontraindikationer og medicininteraktioner for de to magnesiumbaserede produkter, der bruges til at rense deres tarme.

Under tyktarmsslimhindebiopsiproceduren kan deltageren føle et tryk i endetarmen svarende til den følelse, man føler med trangen til at få afføring. Deltageren kan også mærke en lille mængde mavekramper. Den mest alvorlige risiko ved proceduren er perforering, dvs. at stikke et hul i slimhinden i tarmen; denne risiko er ekstremt ualmindelig og forekommer én gang ud af hver 10.000 procedurer. Nogle blødninger vil sandsynligvis forekomme på det sted, hvor biopsierne udføres. Let til moderat sedation med midazolam og fentanyl kan anvendes under proceduren, i mangel af kontraindikationer. Denne sedationsprocedure er meget sikker, sjældne bivirkninger omfatter midlertidigt hukommelsestab, blodtryksfald eller opkastning. Hvis deltageren oplever alvorligt ubehag på trods af sedation under tyktarmsslimhindebiopsierne, vil proceduren blive stoppet med det samme; han/hun vil blive tilset af en læge, og forskningssygeplejersken vil overvåge ham/hende, indtil han/hun er klar til at tage hjem.

1.3.4 Fordele ved at deltage i denne undersøgelse

Virkningerne af CMV latent infektion er blevet rapporteret bredt og omfatter vedvarende inflammation, tarmlækage, nedsat respons på vacciner og patogener. Som sådan forventes en potentiel gavnlig effekt af letermovir på disse parametre, hvilket er særligt meningsfuldt i lyset af den nuværende COVID-19-pandemi. Samlet set kan resultater fra denne undersøgelse tydeliggøre CMV's indflydelse på sundheden og hjælpe med at forbedre behandlinger af PLWH. Undersøgelsens resultater vil blive offentliggjort, og alle deltagere vil få adgang til undersøgelsens resultater.

Studiets begrundelse

Latent CMV-infektion og lejlighedsvis replikation er blevet forbundet med dårligere resultat i PLWH. Vores hypotese er, at inhibering af CMV-replikation med et sikkert anti-CMV-middel som letermovir vil forhindre tarmskade og favorisere tarmepitelreparation, mindske mikrobiel translokation og lavere ikke-AIDS-komorbiditetsrisici i ART-behandlet PLWH.

Baseret på vores erfaring og nylige undersøgelser, såsom i single-arm Clinical Trials Network (CTN) PT27 Lilac-undersøgelsen, foreslår efterforskerne et randomiseret kontrolleret forsøg med en kontrolarm, der modtager standardbehandling (kun ART) for at sikre specificiteten af ​​eventuelle ændringer i undersøgere kunne observere med letermovir (langvarig ART-behandling kunne påvirke inflammationsmarkører). Et sådant design er optimalt for udviklingen af ​​fremtidige større undersøgelser, i det tilfælde, hvor resultaterne viser en klinisk interesse.

STUDIEMÅL OG DESIGN

Overordnet studiedesign

Dette er et multicenter, åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg til vurdering af letermovirs indflydelse på tarmtranslokationsmarkør LPS i blod i ART-behandlet CMV-seropositiv voksen PLWH. Undersøgelsen vil udforske virkningen af ​​letermovir-behandling på tarmskader, uden intention om at ændre etiket. Deltagerne (n=60) skal have et CD4-tal på mere end 400 celler/µl og en negativ viral belastning. Fyrre (40) deltagere vil blive randomiseret til at modtage letermovir (PREVYMIS® 480 mg eller 2x240 mg oralt) ud over deres sædvanlige ART, og 20 deltagere vil modtage standardbehandling alene (kun ART) i 14 uger. Studiebesøg vil omfatte screening, 2 baselines, efterfulgt af opfølgningsbesøg efter 2 og 4 uger og 14 uger efter behandlingsstart og 12 uger efter endt letermovir-behandling for at vurdere en overførselseffekt.

I et valgfrit delstudie vil koloskopier og kolonbiopsier blive udført før og efter letermovir-behandling eller standardbehandling alene for at vurdere tarmslimhindebetændelse.

Primære mål

At vurdere indflydelsen af ​​CMV-replikationshæmning med letermovir på tarmtranslokationsmarkører (LPS) i blod fra PLWH.

Sekundære mål

For at vurdere indflydelsen af ​​CMV-replikationshæmning med letermovir på:

Tarmpermeabilitetsmarkører i blod af PLWH (REG3α og I-FABP). Inflammationsmarkører (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimerer) i blod fra PLWH. Anti-CMV-immunrespons (anti-CMV IgG-titere og specifik T-cellerespons) og CMV-DNA-påvisning i plasma og perifere blodmononukleære celler (PBMC).

I et delstudie, inflammation i tyktarmsbiopsier opnået ved koloskopi og i CMV DNA-detektion i tarmslimhinden

Udforskende mål

For at vurdere indflydelsen af ​​CMV-replikationshæmning med letermovir på:

HIV-reservoirstørrelse i blod- og slimhindeprøver. Mikrobiota sammensætning.

Delstudier

I et valgfrit delstudie vil koloskopier og kolonbiopsier blive udført før og efter letermovir-behandling eller standardbehandling alene for at vurdere tarmslimhindebetændelse.