Letermoviiri ART-hoidetuilla HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä (Letermovir)

JOHDANTO, TAUSTA JA TUTKIMUKSEN PERUSTELUT

Sytomegaloviruksen (CMV) seropositiivisuus on yleistä väestössä ja vielä enemmän HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden (PLWH) keskuudessa. Yleisessä populaatiossa korkea anti-CMV-immunoglobuliinien G (IgG) -tiitteri on liitetty aikaisempaan kuolleisuuteen, erilaistumisen 8 (CD8) T-solujen laajenemiseen, alhaiseen CD4/CD8-suhteeseen ja lisääntyneeseen erilaistumissolurypäleen (CD57) vanhenemiseen. markkerin ilmentyminen T-soluissa. Tällainen kohonnut IgG-tiitteri voi olla kytketty ohimenevään CMV-replikaatioon. Tutkijat ovat osoittaneet, että suoliston läpäisevyys korreloi anti-CMV-IgG-tiittereiden kanssa PLWH:ssa antiretroviraalisessa terapiassa (ART). Lisääntynyt suoliston läpäisevyys liittyy mikrobien translokaatioon ja systeemiseen tulehdukseen, ja se korreloi ei-tarttuvien/ei-AIDS-sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, neurokognitiivisten häiriöiden ja syövän, esiintyvyyden kanssa. Lisäksi suoliston läpäisevyys on yhdistetty heikentyneeseen vasteeseen kaupallistettuihin rokotteisiin. Tutkijat osoittivat äskettäin, että HIV-eliittikontrollereissa harvinainen PLWH-alaryhmä, joka pystyy hallitsemaan HIV-replikaatiota ART:n, CMV-yhteisinfektion ja anti-CMV-IgG-tasojen puuttuessa, liittyi CD4-määrän laskuun. Koska HIV:n replikaatio on hyvin hallinnassa ART:lla, havainteemme viittaavat siihen, että CMV-yhteisinfektio on PLWH:n lisääntyneen suoliston läpäisevyyden ja tulehduksen taustalla, mikä edistää immuunijärjestelmän uupumusta ja vanhenemista.

Hunt et ai. ovat osoittaneet, että valgansikloviirin, anti-CMV-lääkkeen, antaminen ART-hoidetulle PLWH:lle 4 viikon ajan liittyi immuuniaktivaatiomarkkerien laskuun verrattuna kontrolliryhmään. Valgansikloviirin pitkäaikainen käyttö ei kuitenkaan ole kätevää sen toksisuuden vuoksi, eikä sen aktiivisuus ole spesifinen CMV:lle. Lisäksi sen vaikutusta suoliston läpäisevyyteen ei ole arvioitu.

Uusi anti-CMV-aine, jolla on erinomainen turvallisuusprofiili, letermovir, hyväksyttiin vuonna 2017 anti-CMV-profylaksiaan allogeenisten hematopoieettisten solujen siirron saajilla. Näillä potilailla raportoitiin sekä matala-asteisten replikaatio- että CMV-infektioiden raju väheneminen yhdistettynä parantuneeseen immuunijärjestelmän palautumiseen siirteen jälkeen. In vitro primaarisista soluista muodostetuissa suolistokudoksissa anti-CMV-hoito letermoviirillä voi estää CMV:n aiheuttaman epiteelin hajoamisen.

Mahdolliset riskit ja hyödyt inhimillisille osallistujille

Letermoviiriin liittyvät mahdolliset riskit

Tässä tutkimuksessa osallistujat saavat kaksi 240 mg:n tablettia tai yksi 480 mg:n tabletti PREVYMIS®-valmistetta päivittäin yhteensä 14 viikon ajan. Tämä vastaa anti-CMV-profylaksiaa suositeltua annosta hematopoieettisten solujen siirron saajille. Tässä jälkimmäisessä populaatiossa, joka on ainoa, jolle PREVYMIS® on hyväksytty Kanadassa, yleisimmät sivuvaikutukset ovat pahoinvointi/oksentelu ja perifeerinen turvotus. Sydäntapahtumat muodostavat 13 % kaikista haittavaikutuksista, mukaan lukien eteisvärinä kohdassa 3,5, koska tällainen EKG tehdään seulontakäynnin aikana ja osallistujat, joilla on minkä tahansa tyyppinen rytmihäiriö, suljetaan pois. Jos seurannan aikana ilmenee sydänoireita, suoritetaan toinen EKG ja rytmihäiriöistä kärsivät osallistujat poistetaan tutkimuksesta ja lähetetään kardiologille. Käytännössä nämä sivuvaikutukset ovat harvinaisia, kuten on havainnollistettu letermoviirin keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus eivät lisääntyneet tilastollisesti letermoviiriryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna.

Lopuksi, kanadalaisen PREVYMIS®-monografian perusteella lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia, ja seuraavien lääkkeiden samanaikainen anto muodostaa poissulkemiskriteerit: pimotsidi, ergotamiini, lovastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini tai bosentaani, kun niitä annetaan yhdessä siklosporiinin kanssa. Potilaille, jotka eivät käytä siklosporiinia, statiinien annosta pienennetään 50 % letermoviiri- tai lumelääkehoidon ajaksi. Statiinien pitkäaikaisen vaikutuksen vuoksi näin lyhyen annoksen pienentämisen ei odoteta lisäävän osallistujien kardiovaskulaarista riskiä. HIV-lääkityksen osalta poissulkevia aineita ovat darunaviiri, efavirentsi, etraviriini ja nevirapiini. Nämä lääkkeet ovat osa ART-hoitoa, ja niitä saaneet osallistujat on suljettava pois. Tämän ei kuitenkaan pitäisi vaikuttaa merkittävästi rekrytointiin, koska näitä lääkkeitä määrätään vain harvoin HIV-klinikoilla Quebecissä.

Merck Investigator Studies Program Safety Committee of Merck on keskustellut ja hyväksynyt poissulkevista aineista.

Mahdolliset riskit veren ottamiseen

Veren ottamisen riskejä laskimosta ovat: epämukavuus verenottokohdassa (usein hetkellinen); mahdolliset mustelmat, punoitus, turvotus ja/tai verenvuoto kohdassa (hallitaan asettamalla paineita vetokohdassa); pyörrytyksen tunne veren ottamisen yhteydessä (hallitaan varmistamalla, että osallistujat pysyvät paikallaan, kunnes huimaus vähenee); ja harvoin tulehdus verenottokohdassa (kohdan puhdistamisen ennen verenottoa pitäisi estää tämä, ja infektion varalta annetaan hoito).

Mahdolliset riskit ja/tai epämukavuudet paksusuolen limakalvobiopsioiden yhteydessä

McGill University Health Centerin (MUHC) osallistujat kutsutaan osallistumaan valinnaiseen osatutkimukseen, jossa kerätään paksusuolen limakalvobiopsia. Heitä pyydetään allekirjoittamaan erillinen suostumuslomake, jos he haluavat osallistua osatutkimukseen.

Tätä toimenpidettä edeltävänä päivänä suostuvan osallistujan on ryhdyttävä toimenpiteisiin suoliston puhdistamiseksi tutkimusta varten juomalla pikosulfaattipohjaista liuosta ja magnesiumsitraattia kolonoskopian valmistelulomakkeen (Liite 5) mukaisesti.

Jokaiselle osallistujalle toimitetaan tietolomake, jossa viitataan sivuvaikutuksiin, riskeihin, vasta-aiheisiin ja lääkkeiden yhteisvaikutuksiin kahdella magnesiumpohjaisella tuotteella, jota käytetään heidän suoliston puhdistamiseen.

Paksusuolen limakalvon biopsiatoimenpiteen aikana osallistuja voi tuntea painetta peräsuolessa, joka on samankaltainen kuin tunne, kun hän haluaa ulostaa. Osallistuja voi myös tuntea pientä vatsakramppia. Toimenpiteen vakavin riski on perforaatio, eli suolen limakalvon reikä; tämä riski on erittäin harvinainen, ja sitä esiintyy kerran 10 000 toimenpiteestä. Jonkin verran verenvuotoa esiintyy todennäköisesti paikassa, jossa biopsiat tehdään. Toimenpiteen aikana voidaan käyttää kevyttä tai kohtalaista sedaatiota, jossa käytetään midatsolaamia ja fentanyyliä, mikäli vasta-aiheita ei ole. Tämä rauhoittava toimenpide on erittäin turvallinen, harvinaisia ​​sivuvaikutuksia ovat tilapäinen muistin menetys, verenpaineen lasku tai oksentelu. Jos osallistuja kokee vakavaa epämukavuutta sedaatiosta huolimatta paksusuolen limakalvobiopsioiden aikana, toimenpide keskeytetään välittömästi; hänet tulee lääkärin vastaanotolle ja tutkimushoitaja seuraa häntä, kunnes hän on valmis lähtemään kotiin.

1.3.4 Tähän tutkimukseen osallistumisen edut

Piilevän CMV-infektion vaikutuksia on raportoitu laajalti, ja niihin kuuluvat jatkuva tulehdus, suolen vuoto, vähentynyt vaste rokotteisiin ja patogeeneihin. Sellaisenaan letermoviirilla odotetaan olevan myönteinen vaikutus näihin parametreihin, mikä on erityisen merkityksellistä nykyisen COVID-19-pandemian valossa. Kaiken kaikkiaan tämän tutkimuksen havainnot voivat selventää CMV:n vaikutusta terveyteen ja auttaa parantamaan PLWH:n hoitoja. Tutkimuksen tulokset julkaistaan ​​ja kaikille osallistujille annetaan pääsy tutkimustuloksiin.

Tutkimuksen perustelut

Piilevä CMV-infektio ja satunnainen replikaatio on yhdistetty PLWH:n huonompaan lopputulokseen. Hypoteesimme on, että CMV-replikaation estäminen turvallisella anti-CMV-aineella, kuten letermoviirilla, ehkäisee suolistovaurioita ja edistää suoliston epiteelin paranemista, vähentää mikrobien translokaatiota ja alentaa ei-AIDS-yhteissairauksien riskiä ART-hoidetuissa PLWH:issa.

Kokemuksemme ja viimeaikaisten tutkimusten, kuten yksihaaraisessa Clinical Trials Network (CTN) PT27 Lilac -tutkimuksessa, perusteella tutkijat ehdottavat satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, jossa kontrolliryhmä saa standardinmukaista hoitoa (vain ART), jotta varmistetaan mahdollisten muutosten spesifisyys. tutkijat voisivat tarkkailla letermoviirilla (pitkäaikainen ART-hoito voi vaikuttaa tulehdusmarkkereihin). Tällainen suunnittelu on optimaalinen tulevien suurempien tutkimusten kehittämistä varten, jos tulokset osoittaisivat kliinistä kiinnostusta.

OPINTOJEN TAVOITTEET JA SUUNNITTELU

Kokonaistutkimuksen suunnittelu

Tämä on monikeskus, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus, jolla arvioidaan letermoviirin vaikutusta suoliston translokaatiomarkkerin LPS:ään veressä ART-hoidetuilla CMV-seropositiivisilla aikuisten PLWH:illa. Tutkimuksessa tutkitaan letermoviirihoidon vaikutusta suoliston vaurioihin ilman, että aiotaan muuttaa etikettiä. Osallistujilla (n=60) CD4-määrän tulisi olla yli 400 solua/µl ja negatiivisen viruskuorman. Neljäkymmentä (40) osallistujaa satunnaistetaan saamaan letermoviiria (PREVYMIS® 480 mg tai 2 x 240 mg suun kautta) tavanomaisen ART-hoidon lisäksi, ja 20 osallistujaa saavat pelkän tavanomaisen hoidon (vain ART) 14 viikon ajan. Tutkimuskäynnit sisältävät seulonnan, 2 lähtötilannetta, joita seuraavat seurantakäynnit 2 ja 4 viikon kohdalla sekä 14 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja 12 viikon kuluttua letermoviirihoidon päättymisestä siirtymävaikutuksen arvioimiseksi.

Valinnaisessa alatutkimuksessa kolonoskopiat ja paksusuolen biopsiat tehdään ennen ja jälkeen letermoviirihoitoa tai pelkän tavanomaisen hoidon suoliston limakalvon tulehduksen arvioimiseksi.

Ensisijaiset tavoitteet

Arvioida CMV:n replikaation eston vaikutus letermoviirilla suolen translokaatiomarkkereihin (LPS) PLWH:n veressä.

Toissijaiset tavoitteet

Arvioida CMV-replikaation eston vaikutus letermoviirilla:

Suoliston läpäisevyyden markkerit PLWH:n veressä (REG3α ja I-FABP). Tulehdusmarkkerit (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimeerit) PLWH:n veressä. Anti-CMV-immuunivaste (anti-CMV IgG-tiitterit ja spesifinen T-soluvaste) ja CMV-DNA:n havaitseminen plasmassa ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC).

Alatutkimuksessa tulehdus koloskopialla saaduissa paksusuolen biopsioissa ja CMV DNA:n havaitsemisessa suolen limakalvolla

Tutkimustavoitteet

Arvioida CMV-replikaation eston vaikutus letermoviirilla:

HIV-säiliön koko veri- ja limakalvonäytteissä. Mikrobiootan koostumus.

Osatutkimukset

Valinnaisessa alatutkimuksessa kolonoskopiat ja paksusuolen biopsiat tehdään ennen ja jälkeen letermoviirihoitoa tai pelkän tavanomaisen hoidon suoliston limakalvon tulehduksen arvioimiseksi.