Letermovir hos ART-behandlade HIV-infekterade personer (Letermovir)

INTRODUKTION, BAKGRUND OCH STUDIERING

Cytomegalovirus (CMV) seropositivitet är frekvent i den allmänna befolkningen och ännu mer hos personer som lever med HIV (PLWH). I den allmänna befolkningen har hög anti-CMV-immunoglobulin G (IgG)-titer associerats med tidigare dödlighet, cluster of differentiation 8 (CD8) T-cellsexpansion, lågt CD4/CD8-förhållande och ökad kluster av differentieringsceller (CD57) senescens marköruttryck på T-celler. Sådan förhöjd IgG-titer kan vara kopplad till övergående CMV-replikation. Utredarna har visat att tarmpermeabiliteten är korrelerad med anti-CMV IgG-titer i PLWH på antiretroviral terapi (ART). Ökad tarmpermeabilitet är associerad med mikrobiell translokation och systemisk inflammation, och korrelerar med frekvensen av icke-infektiösa/icke-AIDS-komorbiditeter såsom hjärt-kärlsjukdomar, neurokognitiva störningar och cancer. Dessutom har tarmpermeabiliteten kopplats till minskat svar på kommersialiserade vacciner. Utredarna visade nyligen att hos HIV-elitkontrollanter var en sällsynt undergrupp av PLWH som kan kontrollera HIV-replikation i frånvaro av ART, CMV-saminfektion och anti-CMV IgG-nivåer förknippade med CD4-talssönderfall. Eftersom HIV-replikation är väl kontrollerad med ART, tyder våra fynd på att CMV-saminfektion är en drivande faktor bakom ökad tarmpermeabilitet och inflammation i PLWH, vilket bidrar till immunutmattning och senescens.

Hunt et al. har visat att administrering av valganciklovir, en anti-CMV-medicin, i ART-behandlad PLWH under 4 veckor var associerad med en minskning av immunaktiveringsmarkörer jämfört med kontrollgruppen. Långtidsanvändning av valganciklovir är dock inte lämplig på grund av dess toxicitet och dess aktivitet är inte specifik för CMV. Dessutom har dess inverkan på tarmpermeabiliteten inte utvärderats.

Ett nytt anti-CMV-medel med en utmärkt säkerhetsprofil, letermovir, godkändes 2017 för anti-CMV-profylax hos allogena hematopoetiska celltransplanterade mottagare. Hos dessa patienter rapporterades en drastisk minskning av både låggradig replikation och CMV-infektioner, kombinerat med en förbättrad immunrekonstitution efter transplantatet. In vitro, i tarmvävnader rekonstituerade från primära celler, kan behandling med letermovir anti-CMV förhindra CMV-inducerad epitelavbrott.

Potentiella risker och fördelar för mänskliga deltagare

Potentiella risker förknippade med letermovir

För denna studie kommer deltagarna att få två tabletter på 240 mg eller en tablett på 480 mg PREVYMIS® dagligen, i totalt 14 veckor. Detta motsvarar den dos som rekommenderas för anti-CMV-profylax hos mottagare av hematopoetiska celltransplantationer. I denna senare population, som är den enda som PREVYMIS® har godkänts för i Kanada, är de vanligaste biverkningarna illamående/kräkningar och perifert ödem. Hjärthändelser utgör 13 % av alla biverkningar, inklusive förmaksflimmer i 3.5, eftersom ett sådant EKG kommer att utföras under screeningbesöket och deltagare med någon typ av känd arytmi kommer att exkluderas. Vid hjärtsymtom under uppföljningen kommer ytterligare ett EKG att göras och deltagare med arytmi dras ur studien och remitteras till kardiolog. I praktiken är dessa biverkningar sällsynta, vilket illustreras i den pivotala kliniska prövningen av letermovir där frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar inte ökade statistiskt i letermovirgruppen jämfört med placebogruppen.

Slutligen, baserat på den kanadensiska PREVYMIS®-monografin, är interaktioner mellan läkemedel möjliga och samtidig administrering av följande läkemedel kommer att utgöra uteslutningskriterier: pimozid, ergotamin, lovastatin, rosuvastatin, simvastatin eller bosentan vid samtidig administrering med ciklosporin. För patienter som inte använder ciklosporin kommer dosen av statiner att minskas med 50 % under hela behandlingen med letermovir eller placebo. På grund av den långsiktiga effekten av statiner förväntas en sådan kort dosreduktion inte öka kardiovaskulär risk för deltagarna. När det gäller HIV-läkemedel inkluderar exkluderande medel darunavir, efavirenz, etravirin och nevirapin. Dessa läkemedel utgör delar av ART-kurer och deltagare som får dem kommer att behöva uteslutas. Detta bör dock inte påverka rekryteringen nämnvärt eftersom dessa läkemedel endast sällan ordineras på HIV-kliniker i Quebec.

Exkluderande medel har diskuterats och accepterats av Merck Investigator Studies Program Safety Committee of Merck.

Potentiella risker för bloduttag

Riskerna med att ta blod från en ven inkluderar: obehag vid blodtagningsstället (ofta tillfälligt); möjliga blåmärken, rodnad, svullnad och/eller blödning på platsen (kommer att hanteras genom att trycka på platsen för dragningen); känsla av yrsel när blod tappas (kommer att hanteras genom att se till att deltagarna förblir sittande tills yrseln avtar); och sällan en infektion på platsen där blodet togs (rengöring av platsen före blodtagning bör förhindra att detta händer, och behandling vid infektion kommer att ges).

Potentiella risker och/eller obehag för tjocktarmsslemhinnebiopsier

Deltagare från McGill University Health Center (MUHC) kommer att bjudas in att delta i en valfri delstudie för att samla in kolonslemhinnebiopsi. De kommer att uppmanas att underteckna ett separat samtyckesformulär om de vill delta i delstudien.

Dagen före denna procedur kommer den medgivande deltagaren att behöva vidta åtgärder för att rensa sina tarmar för undersökningen genom att dricka en pikosulfatbaserad lösning och magnesiumcitrat som anges i förberedelsebladet för koloskopiinformation (bilaga 5).

Informationsbladets tillägg kommer att ges till varje deltagare som hänvisar till biverkningar, risker, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner för de två magnesiumbaserade produkterna som används för att rengöra deras tarmar.

Under tjocktarmsslemhinnan biopsi, kan deltagaren känna ett tryck i ändtarmen som liknar den känsla som känns med ett behov av att ta avföring. Deltagaren kan också känna en liten mängd bukkramper. Den allvarligaste risken med ingreppet är perforering, d.v.s. att sticka ett hål i slemhinnan i tarmen; denna risk är extremt ovanlig och förekommer en gång av 10 000 ingrepp. Viss blödning kommer sannolikt att inträffa på den plats där biopsierna görs. Lätt till måttlig sedering med midazolam och fentanyl kan användas under proceduren, i avsaknad av kontraindikationer. Denna sederingsprocedur är mycket säker, sällsynta biverkningar inkluderar tillfällig minnesförlust, blodtrycksfall eller kräkningar. Om deltagaren upplever allvarliga obehag trots sedering under tjocktarmsslemhinnans biopsier, kommer ingreppet att avbrytas omedelbart; han/hon kommer att träffas av en läkare och forskningssköterskan kommer att övervaka honom/henne tills han/hon är redo att åka hem.

1.3.4 Fördelar med att delta i denna studie

Effekterna av latent CMV-infektion har rapporterats allmänt och inkluderar bestående inflammation, tarmläckage, minskat svar på vacciner och patogener. Som sådan förväntas en potentiell fördelaktig effekt av letermovir på dessa parametrar, vilket är särskilt meningsfullt i ljuset av den nuvarande COVID-19-pandemin. Sammantaget kan fynden från denna studie klargöra inverkan av CMV på hälsan och hjälpa till att förbättra behandlingar för PLWH. Studiens resultat kommer att publiceras och alla deltagare kommer att ges tillgång till studiens resultat.

Studiens motivering

Latent CMV-infektion och enstaka replikationer har kopplats till sämre resultat i PLWH. Vår hypotes är att inhibering av CMV-replikation med ett säkert anti-CMV-medel som letermovir kommer att förhindra tarmskador och gynna tarmepiteletreparation, minska mikrobiell translokation och lägre risker för icke-AIDS-komorbiditet i ART-behandlad PLWH.

Baserat på vår erfarenhet och nyligen genomförda prövningar, t.ex. i enarmsstudien Clinical Trials Network (CTN) PT27 Lilac, föreslår utredarna en randomiserad kontrollerad studie med en kontrollarm som får standardvård (endast ART) för att säkerställa specificiteten av eventuella förändringar i utredare kunde observera med letermovir (långtidsbehandling med ART kan påverka inflammationsmarkörer). En sådan design är optimal för utvecklingen av framtida större studier, i de fall resultaten skulle visa ett kliniskt intresse.

STUDIEMÅL OCH DESIGN

Övergripande studiedesign

Detta är en multicenter, öppen, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning för att bedöma inverkan av letermovir på tarmtranslokationsmarkör LPS i blod i ART-behandlade CMV-seropositiva vuxna PLWH. Studien kommer att undersöka effekten av behandling med letermovir på tarmskador, utan avsikt att byta etikett. Deltagarna (n=60) bör ha ett CD4-antal större än 400 celler/µl och en negativ virusmängd. Fyrtio (40) deltagare kommer att randomiseras till att få letermovir (PREVYMIS® 480 mg eller 2x240 mg oralt) utöver sin vanliga ART, och 20 deltagare kommer att få enbart standardvård (endast ART) i 14 veckor. Studiebesök kommer att omfatta screening, 2 baslinjer, följt av uppföljningsbesök vid 2 och 4 veckor och 14 veckor efter påbörjad behandling och 12 veckor efter avslutad letermovir-behandling för att bedöma en överförd effekt.

I en valfri delstudie kommer koloskopier och kolonbiopsier att utföras före och efter behandling med letermovir eller enbart standardvård för att bedöma tarmslemhinnanflammation.

Primära mål

För att bedöma inverkan av CMV-replikationshämning med letermovir på tarmtranslokationsmarkörer (LPS) i blod av PLWH.

Sekundära mål

För att bedöma inverkan av CMV-replikationshämning med letermovir på:

Tarmpermeabilitetsmarkörer i blod av PLWH (REG3α och I-FABP). Inflammationsmarkörer (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimerer) i blod från PLWH. Anti-CMV-immunsvar (anti-CMV IgG-titrar och specifikt T-cellssvar) och CMV-DNA-detektion i plasma och mononukleära celler i perifert blod (PBMC).

I en delstudie, inflammation i kolonbiopsier erhållna genom koloskopi och i CMV-DNA-detektion i tarmslemhinnan

Undersökande mål

För att bedöma inverkan av CMV-replikationshämning med letermovir på:

HIV-reservoarstorlek i blod- och slemhinneprover. Mikrobiota sammansättning.

Delstudier

I en valfri delstudie kommer koloskopier och kolonbiopsier att utföras före och efter behandling med letermovir eller enbart standardvård för att bedöma tarmslemhinnanflammation.