Letermovir em pessoas infectadas pelo HIV em tratamento antirretroviral (Letermovir)

INTRODUÇÃO, ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO

A soropositividade para citomegalovírus (CMV) é frequente na população em geral e ainda mais em pessoas vivendo com HIV (PVHIV). Na população em geral, o título elevado de imunoglobulinas G (IgG) anti-CMV foi associado a mortalidade mais precoce, expansão de células T do grupo de diferenciação 8 (CD8), baixa relação CD4/CD8 e aumento do grupo de células de diferenciação (CD57) senescência expressão do marcador em células T. Esse título elevado de IgG pode estar ligado à replicação transitória do CMV. Os investigadores demonstraram que a permeabilidade intestinal está correlacionada com os títulos anti-CMV IgG em PLWH em terapia anti-retroviral (ART). O aumento da permeabilidade intestinal está associado à translocação microbiana e à inflamação sistêmica e se correlaciona com a frequência de comorbidades não infecciosas/não relacionadas à AIDS, como doenças cardiovasculares, distúrbios neurocognitivos e câncer. Além disso, a permeabilidade intestinal tem sido associada à redução da resposta às vacinas comercializadas. Os investigadores demonstraram recentemente que, em controladores de elite do VIH, um subgrupo raro de PLWH que consegue controlar a replicação do VIH na ausência de TAR, co-infecção por CMV e níveis de IgG anti-CMV foram associados à diminuição da contagem de CD4. Como a replicação do HIV é bem controlada com TARV, nossos achados sugerem que a co-infecção por CMV é um fator impulsionador por trás do aumento da permeabilidade intestinal e inflamação em PVHIV, contribuindo para a exaustão imunológica e senescência.

Hunt e outros. mostraram que a administração de valganciclovir, um medicamento anti-CMV, em PVHIV em tratamento antirretroviral por 4 semanas foi associada a uma diminuição nos marcadores de ativação imune em comparação com o grupo controle. No entanto, o uso prolongado de valganciclovir não é conveniente devido à sua toxicidade e sua atividade não é específica para o CMV. Além disso, sua influência na permeabilidade intestinal não foi avaliada.

Um novo agente anti-CMV com excelente perfil de segurança, letermovir, foi aprovado em 2017 para profilaxia anti-CMV em receptores de transplante alogênico de células hematopoiéticas. Nesses pacientes, foi relatada uma redução drástica da replicação de baixo grau e das infecções por CMV, combinada com uma melhor reconstituição imune após o enxerto. In vitro, em tecidos intestinais reconstituídos a partir de células primárias, o tratamento anti-CMV com letermovir pode prevenir a ruptura epitelial induzida por CMV.

Riscos e benefícios potenciais para participantes humanos

Riscos potenciais associados ao letermovir

Para este estudo, os participantes receberão dois comprimidos de 240mg ou um comprimido de 480mg de PREVYMIS® diariamente, durante 14 semanas no total. Isso corresponde à dose recomendada para profilaxia anti-CMV em receptores de transplante de células hematopoiéticas. Nesta última população, que é a única para a qual PREVYMIS® foi aprovado no Canadá, os efeitos colaterais mais frequentes são náuseas/vômitos e edema periférico. Os eventos cardíacos constituem 13% de todos os efeitos adversos, incluindo fibrilação atrial em 3.5, portanto, um ECG será realizado durante a visita de triagem e os participantes com qualquer tipo de arritmia conhecida serão excluídos. Em caso de sintomas cardíacos durante o acompanhamento, outro ECG será realizado e os participantes com arritmia serão retirados do estudo e encaminhados para um cardiologista. Na prática, esses efeitos colaterais não são frequentes, conforme ilustrado no ensaio clínico principal do letermovir, no qual a frequência e a gravidade dos eventos adversos não aumentaram estatisticamente no grupo letermovir em comparação com o grupo placebo.

Finalmente, com base na monografia canadense PREVYMIS®, interações medicamentosas são possíveis e a administração concomitante dos seguintes medicamentos constituirá critério de exclusão: pimozida, ergotamina, lovastatina, rosuvastatina, sinvastatina ou bosentana quando coadministrados com ciclosporina. Para pacientes que não usam ciclosporina, a dose de estatinas será reduzida em 50% durante o tratamento com letermovir ou placebo. Devido ao efeito de longo prazo das estatinas, não se espera que um período tão curto de redução da dose aumente o risco cardiovascular para os participantes. Em relação à medicação para o HIV, os agentes de exclusão incluem darunavir, efavirenz, etravirina e nevirapina. Esses medicamentos constituem parte dos regimes de TARV e os participantes que os recebem deverão ser excluídos. No entanto, isso não deve afetar significativamente o recrutamento, pois esses medicamentos raramente são prescritos em clínicas de HIV em Quebec.

Os agentes excludentes foram discutidos e aceitos pelo Comitê de Segurança do Programa de Estudos de Investigadores da Merck da Merck.

Riscos potenciais para coletas de sangue

Os riscos de tirar sangue de uma veia incluem: desconforto no local de coleta de sangue (muitas vezes momentâneo); possível hematoma, vermelhidão, inchaço e/ou sangramento no local (será controlado aplicando pressão no local da extração); sensação de tontura quando o sangue é coletado (será controlado garantindo que os participantes permaneçam sentados até que a tontura desapareça); e raramente uma infecção no local onde o sangue foi coletado (a limpeza do local antes da coleta de sangue deve evitar que isso aconteça, e será fornecido tratamento em caso de infecção).

Potenciais riscos e/ou desconfortos para biópsias da mucosa do cólon

Os participantes do Centro de Saúde da Universidade McGill (MUHC) serão convidados a participar de um subestudo opcional para coletar biópsia da mucosa do cólon. Eles serão solicitados a assinar um formulário de consentimento separado se desejarem participar do subestudo.

No dia anterior a este procedimento, o participante que consentir deverá tomar medidas para limpar seus intestinos para o exame, bebendo uma solução à base de picossulfato e citrato de magnésio, conforme enunciado na folha de preparação de informações da colonoscopia (Apêndice 5).

Será entregue a cada participante o adendo da Ficha Informativa referente aos efeitos colaterais, riscos, contra-indicações e interações medicamentosas dos dois produtos à base de magnésio utilizados para desobstruir o intestino.

Durante o procedimento de biópsia da mucosa do cólon, o participante pode sentir uma pressão no reto semelhante à sensação sentida com o desejo de evacuar. O participante também pode sentir uma pequena quantidade de cólicas abdominais. O risco mais grave do procedimento é a perfuração, ou seja, abrir um buraco no revestimento do intestino; esse risco é extremamente incomum, ocorrendo uma vez em cada 10.000 procedimentos. Algum sangramento provavelmente ocorrerá no local onde as biópsias são feitas. Sedação leve a moderada com midazolam e fentanil pode ser utilizada durante o procedimento, na ausência de contraindicação. Este procedimento de sedação é muito seguro, efeitos colaterais raros incluem perda temporária de memória, queda de pressão arterial ou vômitos. Se o participante sentir desconforto grave apesar da sedação durante as biópsias da mucosa do cólon, o procedimento será interrompido imediatamente; ele/ela será visto por um médico e a enfermeira pesquisadora irá acompanhá-lo até que esteja pronto para ir para casa.

1.3.4 Benefícios de participar deste estudo

Os efeitos da infecção latente por CMV foram amplamente relatados e incluem inflamação persistente, vazamento intestinal, diminuição da resposta a vacinas e a patógenos. Como tal, espera-se um potencial efeito benéfico do letermovir nesses parâmetros, o que é particularmente significativo à luz da atual pandemia de COVID-19. Em conjunto, os resultados deste estudo podem esclarecer a influência do CMV na saúde e ajudar a melhorar os tratamentos para PVHS. Os resultados do estudo serão publicados e todos os participantes terão acesso aos resultados do estudo.

Justificativa do estudo

A infecção latente por CMV e a replicação ocasional têm sido associadas a resultados piores em PVHS. Nossa hipótese é que inibir a replicação do CMV com um agente anti-CMV seguro como o letermovir prevenirá danos intestinais e favorecerá o reparo do epitélio intestinal, diminuindo a translocação microbiana e diminuindo os riscos de comorbidade não relacionados à AIDS em PVHS tratados com ART.

Com base em nossa experiência e em estudos recentes, como o estudo de braço único Clinical Trials Network (CTN) PT27 Lilac, os investigadores propõem um estudo controlado randomizado com um braço de controle recebendo tratamento padrão (somente ART) para garantir a especificidade de quaisquer alterações no os investigadores puderam observar com o letermovir (o tratamento ART de longo prazo pode influenciar os marcadores de inflamação). Tal desenho é ideal para o desenvolvimento de futuros estudos maiores, caso os resultados demonstrem interesse clínico.

OBJETIVOS DE ESTUDO E DESENHO

Desenho geral do estudo

Este é um ensaio clínico multicêntrico, aberto, randomizado e controlado para avaliar a influência do letermovir no marcador de translocação intestinal LPS no sangue em PVHIV adultos soropositivos para CMV tratados com ART. O estudo explorará a influência do tratamento com letermovir nos danos intestinais, sem intenção de mudança de bula. Os participantes (n=60) deveriam ter contagem de CD4 superior a 400 células/µl e carga viral negativa. Quarenta (40) participantes serão randomizados para receber letermovir (PREVYMIS® 480 mg ou 2x240mg por via oral) além de sua ART habitual, e 20 participantes receberão tratamento padrão sozinho (somente ART) por 14 semanas. As visitas do estudo incluirão triagem, 2 linhas de base, seguidas de visitas de acompanhamento em 2 e 4 semanas e 14 semanas após o início do tratamento e 12 semanas após o término do tratamento com letermovir para avaliar um efeito de transferência.

Em um subestudo opcional, serão realizadas colonoscopias e biópsias do cólon antes e depois do tratamento com letermovir ou tratamento padrão isolado para avaliar a inflamação da mucosa intestinal.

Objetivos primários)

Avaliar a influência da inibição da replicação do CMV com letermovir nos marcadores de translocação intestinal (LPS) no sangue de PVHIV.

Objetivo(s) Secundário(s)

Para avaliar a influência da inibição da replicação do CMV com letermovir em:

Marcadores de permeabilidade intestinal no sangue de PVHIV (REG3α e I-FABP). Marcadores de inflamação (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dímeros) no sangue de PVHIV. Resposta imune anti-CMV (títulos de IgG anti-CMV e resposta específica de células T) e detecção de DNA de CMV em plasma e células mononucleares de sangue periférico (PBMC).

Em um subestudo, inflamação em biópsias de cólon obtidas por coloscopia e na detecção de DNA de CMV na mucosa intestinal

Objetivo(s) Exploratório(s)

Para avaliar a influência da inibição da replicação do CMV com letermovir em:

Tamanho do reservatório de HIV em amostras de sangue e mucosas. Composição da microbiota.

Subestudos

Em um subestudo opcional, serão realizadas colonoscopias e biópsias do cólon antes e depois do tratamento com letermovir ou tratamento padrão isolado para avaliar a inflamação da mucosa intestinal.