Letermovir u HIV-infikovaných osob léčených ART (Letermovir)

ÚVOD, VÝCHODISKA A ODŮVODNĚNÍ STUDIE

Séropozitivita cytomegaloviru (CMV) je častá v běžné populaci a ještě více u osob žijících s HIV (PLWH). V obecné populaci byl vysoký titr anti-CMV imunoglobulinů G (IgG) spojen s dřívější mortalitou, expanzí shluků diferenciačních 8 (CD8) T-buněk, nízkým poměrem CD4/CD8 a zvýšeným stárnutím shluků diferenciačních buněk (CD57). exprese markerů na T buňkách. Takový zvýšený titr IgG může být spojen s přechodnou replikací CMV. Výzkumníci prokázali, že střevní propustnost koreluje s titry anti-CMV IgG u PLWH na antiretrovirové terapii (ART). Zvýšená permeabilita střev je spojena s mikrobiální translokací a systémovým zánětem a koreluje s frekvencí neinfekčních/neAIDS komorbidit, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, neurokognitivní poruchy a rakovina. Kromě toho je propustnost střev spojena se sníženou reakcí na komerčně dostupné vakcíny. Výzkumníci nedávno prokázali, že u elitních kontrolorů HIV byla vzácná podskupina PLWH, která může kontrolovat replikaci HIV v nepřítomnosti ART, koinfekce CMV a hladiny IgG proti CMV, spojena s poklesem počtu CD4. Protože replikace HIV je dobře kontrolována pomocí ART, naše zjištění naznačují, že koinfekce CMV je hnacím faktorem zvýšené propustnosti střeva a zánětu u PLWH, což přispívá k imunitnímu vyčerpání a stárnutí.

Hunt a kol. prokázali, že podávání valgancikloviru, léku proti CMV, u PLWH léčených ART po dobu 4 týdnů bylo spojeno se snížením markerů imunitní aktivace ve srovnání s kontrolní skupinou. Dlouhodobé užívání valgancikloviru však není vhodné kvůli jeho toxicitě a jeho aktivita není specifická pro CMV. Navíc nebyl hodnocen jeho vliv na propustnost střeva.

Nová anti-CMV látka s vynikajícím bezpečnostním profilem, letermovir, byla schválena v roce 2017 pro anti-CMV profylaxi u příjemců alogenních transplantátů hematopoetických buněk. U těchto pacientů bylo hlášeno drastické snížení replikace nízkého stupně a CMV infekcí v kombinaci se zlepšenou imunitní rekonstitucí po štěpu. In vitro ve střevních tkáních rekonstituovaných z primárních buněk by léčba letermovirem proti CMV mohla zabránit CMV-indukovanému narušení epitelu.

Potenciální rizika a přínosy pro lidské účastníky

Potenciální rizika spojená s letermovirem

Pro tuto studii budou účastníci dostávat dvě tablety po 240 mg nebo jednu tabletu po 480 mg přípravku PREVYMIS® denně, celkem po dobu 14 týdnů. To odpovídá dávce doporučené pro anti-CMV profylaxi u příjemců transplantovaných krvetvorných buněk. U této druhé populace, která je jedinou, pro kterou byl PREVYMIS® schválen v Kanadě, jsou nejčastějšími vedlejšími účinky nauzea/zvracení a periferní edém. Srdeční příhody tvoří 13 % všech nežádoucích účinků, včetně fibrilace síní v 3.5, protože takové EKG bude provedeno během screeningové návštěvy a účastníci s jakýmkoliv typem známé arytmie budou vyloučeni. V případě srdečních příznaků během sledování bude provedeno další EKG a účastníci s arytmií budou ze studie vyřazeni a odesláni ke kardiologovi. V praxi nejsou tyto vedlejší účinky časté, jak je ilustrováno v klíčové klinické studii letermoviru, ve které frekvence a závažnost nežádoucích účinků nebyly statisticky zvýšeny ve skupině s letermovirem ve srovnání se skupinou s placebem.

A konečně, na základě kanadské monografie PREVYMIS® jsou možné lékové interakce a současné podávání následujících léků bude tvořit vylučovací kritéria: pimozid, ergotamin, lovastatin, rosuvastatin, simvastatin nebo bosentan při současném podávání s cyklosporinem. U pacientů, kteří neužívají cyklosporin, bude dávka statinů po dobu léčby letermovirem nebo placebem snížena o 50 %. Vzhledem k dlouhodobému účinku statinů se neočekává, že by takové krátké období snížení dávky zvýšilo kardiovaskulární riziko účastníků. Pokud jde o léčbu HIV, vylučující látky zahrnují darunavir, efavirenz, etravirin a nevirapin. Tyto léky tvoří součásti režimů ART a účastníci, kteří je dostávají, budou muset být vyloučeni. To by však nemělo významně ovlivnit nábor, protože tyto léky jsou na klinikách HIV v Quebecu předepisovány jen zřídka.

Vylučující látky byly projednány a přijaty Bezpečnostním výborem programu Merck Investigator Studies Programme společnosti Merck.

Potenciální rizika pro odběry krve

Rizika odběru krve ze žíly zahrnují: nepohodlí v místě odběru krve (často chvilkové); možné modřiny, zarudnutí, otok a/nebo krvácení v místě (bude řešeno tlakem na místo tahu); pocit závratě při odběru krve (bude řešen tak, že účastníci zůstanou sedět, dokud závratě nepoleví); a zřídka infekce v místě odběru krve (vyčištění místa před odběrem krve by tomu mělo zabránit a v případě infekce bude poskytnuta léčba).

Potenciální rizika a/nebo nepohodlí pro biopsie sliznice tlustého střeva

Účastníci z McGill University Health Center (MUHC) budou pozváni k účasti na volitelné dílčí studii k odběru biopsie sliznice tlustého střeva. Pokud se chtějí dílčí studie zúčastnit, budou požádáni, aby podepsali samostatný formulář souhlasu.

Den před touto procedurou bude souhlasný účastník požádán, aby provedl opatření k vyčistění svých střev pro vyšetření vypitím roztoku na bázi pikosulfátu a citrátu hořečnatého, jak je uvedeno v informačním listu pro přípravu kolonoskopie (Příloha 5).

Každý účastník obdrží dodatek s informacemi o vedlejších účincích, rizicích, kontraindikacích a lékových interakcích pro dva produkty na bázi hořčíku používané k čištění střev.

Během postupu biopsie sliznice tlustého střeva může účastník pociťovat tlak v konečníku podobný pocitu pociťovanému s nutkáním na stolici. Účastník může také pociťovat malé množství břišních křečí. Nejzávažnějším rizikem zákroku je perforace, tedy propíchnutí otvoru ve sliznici střeva; toto riziko je extrémně vzácné, vyskytuje se jednou z každých 10 000 procedur. V místě, kde se provádějí biopsie, pravděpodobně dojde k určitému krvácení. Během výkonu lze použít lehkou až střední sedaci midazolamem a fentanylem, pokud neexistují žádné kontraindikace. Tato sedativní procedura je velmi bezpečná, mezi vzácné nežádoucí účinky patří dočasná ztráta paměti, pokles krevního tlaku nebo zvracení. Pokud účastník pociťuje vážné nepohodlí navzdory sedaci během biopsií sliznice tlustého střeva, postup bude okamžitě zastaven; uvidí ho lékař a výzkumná sestra ho bude sledovat, dokud nebude připravený jít domů.

1.3.4 Výhody účasti v této studii

Účinky latentní infekce CMV byly široce hlášeny a zahrnují přetrvávající zánět, prosakování střev, sníženou reakci na vakcíny a patogeny. Jako takový se očekává potenciální příznivý účinek letermoviru na tyto parametry, což je zvláště významné ve světle současné pandemie COVID-19. Celkově mohou zjištění z této studie objasnit vliv CMV na zdraví a pomoci zlepšit léčbu PLWH. Výsledky studie budou zveřejněny a všichni účastníci budou mít přístup k výsledkům studie.

Zdůvodnění studie

Latentní CMV infekce a příležitostná replikace byly spojeny s horšími výsledky u PLWH. Naší hypotézou je, že inhibice replikace CMV pomocí bezpečného anti-CMV činidla, jako je letermovir, zabrání poškození střeva a podpoří opravu střevního epitelu, sníží mikrobiální translokaci a sníží rizika komorbidity bez AIDS u PLWH léčených ART.

Na základě našich zkušeností a nedávných studií, jako je jednoramenná studie Clinical Trials Network (CTN) PT27 Lilac, výzkumníci navrhují randomizovanou kontrolovanou studii s kontrolním ramenem dostávajícím standardní péči (pouze ART), aby byla zajištěna specifičnost jakýchkoli změn. vyšetřovatelé mohli pozorovat u letermoviru (dlouhodobá léčba ART by mohla ovlivnit markery zánětu). Takový design je optimální pro vývoj budoucích větších studií v případě, kdy by výsledky ukázaly klinický zájem.

STUDIJNÍ CÍLE A DESIGN

Celkový design studie

Toto je multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie k posouzení vlivu letermoviru na marker střevní translokace LPS v krvi u dospělých PLWH s CMV-seropozitivním CMV léčených ART. Studie bude zkoumat vliv léčby letermovirem na poškození střeva bez záměru měnit označení. Účastníci (n=60) by měli mít počet CD4 vyšší než 400 buněk/µl a negativní virovou zátěž. Čtyřicet (40) účastníků bude randomizováno tak, aby dostávali letermovir (PREVYMIS® 480 mg nebo 2x240 mg perorálně) navíc ke své obvyklé ART, a 20 účastníkům bude dostávat standardní péči samostatně (pouze ART) po dobu 14 týdnů. Studijní návštěvy budou zahrnovat screening, 2 základní linie, následované následnými návštěvami 2 a 4 týdny a 14 týdnů po zahájení léčby a 12 týdnů po ukončení léčby letermovirem, aby se vyhodnotil přenosový efekt.

Ve volitelné dílčí studii budou kolonoskopie a biopsie tlustého střeva provedeny před a po léčbě letermovirem nebo standardní péči samotné k posouzení zánětu střevní sliznice.

Primární cíle

Zhodnotit vliv inhibice replikace CMV s letermovirem na střevní translokační markery (LPS) v krvi PLWH.

Sekundární cíl(e)

K posouzení vlivu inhibice replikace CMV s letermovirem na:

Markery střevní permeability v krvi PLWH (REG3α a I-FABP). Markery zánětu (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimery) v krvi PLWH. Anti-CMV imunitní odpověď (anti-CMV IgG titry a specifická T-buněčná odpověď) a detekce CMV DNA v plazmě a mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC).

V dílčí studii zánět v biopsiích tlustého střeva získaných koloskopií a při detekci CMV DNA ve střevní sliznici

Průzkumné cíle

K posouzení vlivu inhibice replikace CMV s letermovirem na:

Velikost zásobníku HIV ve vzorcích krve a sliznic. Složení mikrobioty.

Dílčí studie

Ve volitelné dílčí studii budou kolonoskopie a biopsie tlustého střeva provedeny před a po léčbě letermovirem nebo standardní péči samotné k posouzení zánětu střevní sliznice.