Letermovir in persone con infezione da HIV trattate con ART (Letermovir)

INTRODUZIONE, CONTESTO E RAZIONALE DI STUDIO

La sieropositività al citomegalovirus (CMV) è frequente nella popolazione generale e ancora di più nelle persone che convivono con l'HIV (PLWH). Nella popolazione generale, un titolo elevato di immunoglobuline G anti-CMV (IgG) è stato associato a mortalità precoce, espansione delle cellule T del cluster di differenziazione 8 (CD8), basso rapporto CD4/CD8 e aumento della senescenza del cluster di cellule di differenziazione (CD57) espressione del marcatore sulle cellule T. Tale titolo IgG elevato può essere collegato alla replicazione transitoria di CMV. I ricercatori hanno dimostrato che la permeabilità intestinale è correlata con i titoli di IgG anti-CMV in PLWH in terapia antiretrovirale (ART). L'aumento della permeabilità intestinale è associato alla traslocazione microbica e all'infiammazione sistemica e si correla con la frequenza di comorbilità non infettive/non AIDS come malattie cardiovascolari, disturbi neurocognitivi e cancro. Inoltre, la permeabilità intestinale è stata collegata a una ridotta risposta ai vaccini commercializzati. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che, nei controllori d'élite dell'HIV, un raro sottogruppo di PLWH che può controllare la replicazione dell'HIV in assenza di ART, coinfezione da CMV e livelli di IgG anti-CMV era associato al decadimento della conta dei CD4. Poiché la replicazione dell'HIV è ben controllata con l'ART, i nostri risultati suggeriscono che la coinfezione da CMV è un fattore trainante dell'aumento della permeabilità intestinale e dell'infiammazione nella PLWH, contribuendo all'esaurimento immunitario e alla senescenza.

Caccia et al. hanno dimostrato che la somministrazione di valganciclovir, un farmaco anti-CMV, nelle PLWH trattate con ART per 4 settimane era associata a una diminuzione dei marcatori di attivazione immunitaria rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, l'uso a lungo termine di valganciclovir non è conveniente a causa della sua tossicità e della sua attività non specifica per CMV. Inoltre, la sua influenza sulla permeabilità intestinale non è stata valutata.

Un nuovo agente anti-CMV con un eccellente profilo di sicurezza, letermovir, è stato approvato nel 2017 per la profilassi anti-CMV nei riceventi di trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche. In questi pazienti è stata segnalata una drastica riduzione sia della replicazione di basso grado che delle infezioni da CMV, combinata con una migliore ricostituzione immunitaria dopo il trapianto. In vitro, nei tessuti intestinali ricostituiti da cellule primarie, il trattamento con letermovir anti-CMV potrebbe prevenire la distruzione epiteliale indotta da CMV.

Potenziali rischi e benefici per i partecipanti umani

Potenziali rischi associati a letermovir

Per questo studio, i partecipanti riceveranno due compresse da 240 mg o una compressa da 480 mg di PREVYMIS® al giorno, per un totale di 14 settimane. Ciò corrisponde alla dose raccomandata per la profilassi anti-CMV nei riceventi di trapianto di cellule emopoietiche. In quest'ultima popolazione, che è l'unica per la quale PREVYMIS® è stato approvato in Canada, gli effetti collaterali più frequenti sono nausea/vomito ed edema periferico. Gli eventi cardiaci costituiscono il 13% di tutti gli effetti avversi, inclusa la fibrillazione atriale in 3.5, in quanto tale verrà eseguito un ECG durante la visita di screening e verranno esclusi i partecipanti con qualsiasi tipo di aritmia nota. In caso di sintomi cardiaci durante il follow-up, verrà eseguito un altro ECG e i partecipanti con aritmia saranno ritirati dallo studio e indirizzati a un cardiologo. In pratica, questi effetti collaterali non sono frequenti, come illustrato nello studio clinico cardine di letermovir in cui la frequenza e la gravità degli eventi avversi non sono state statisticamente aumentate nel gruppo letermovir rispetto al gruppo placebo.

Infine, sulla base della monografia canadese PREVYMIS®, sono possibili interazioni farmaco-farmaco e la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci costituirà criteri di esclusione: pimozide, ergotamina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina o bosentan quando co-somministrati con ciclosporina. Per i pazienti che non usano ciclosporina, la dose di statine sarà ridotta del 50% per la durata del trattamento con letermovir o placebo. A causa dell'effetto a lungo termine delle statine, non si prevede che un periodo così breve di riduzione della dose aumenti il ​​rischio cardiovascolare per i partecipanti. Per quanto riguarda i farmaci per l'HIV, gli agenti di esclusione includono darunavir, efavirenz, etravirina e nevirapina. Tali farmaci costituiscono parte dei regimi ART e i partecipanti che li ricevono dovranno essere esclusi. Tuttavia, ciò non dovrebbe avere un impatto significativo sul reclutamento poiché questi farmaci sono prescritti solo raramente nelle cliniche per l'HIV in Quebec.

Gli agenti di esclusione sono stati discussi e accettati dal Merck Investigator Studies Program Safety Committee di Merck.

Potenziali rischi per i prelievi di sangue

I rischi del prelievo di sangue da una vena includono: disagio nel sito del prelievo di sangue (spesso momentaneo); possibili lividi, arrossamenti, gonfiori e/o sanguinamenti nel sito (verranno gestiti esercitando pressione sul sito di prelievo); sensazione di vertigini quando viene prelevato il sangue (sarà gestito assicurandosi che i partecipanti rimangano seduti fino a quando le vertigini non si attenuano); e raramente un'infezione nel sito in cui è stato prelevato il sangue (la pulizia del sito prima del prelievo di sangue dovrebbe impedire che ciò accada e verrà fornito un trattamento in caso di infezione).

Potenziali rischi e/o disagi alle biopsie della mucosa del colon

I partecipanti del McGill University Health Center (MUHC) saranno invitati a partecipare a un sottostudio facoltativo per raccogliere la biopsia della mucosa del colon. Gli verrà chiesto di firmare un modulo di consenso separato se desiderano prendere parte al sottostudio.

Il giorno prima di questa procedura, al partecipante consenziente sarà richiesto di adottare misure per liberare il proprio intestino per l'esame bevendo una soluzione a base di picosolfato e citrato di magnesio come enunciato nel foglio di preparazione delle informazioni sulla colonscopia (Appendice 5).

L'addendum della scheda informativa verrà consegnato a ciascun partecipante con gli effetti collaterali, i rischi, le controindicazioni e le interazioni farmacologiche dei due prodotti a base di magnesio utilizzati per la pulizia dell'intestino.

Durante la procedura di biopsia della mucosa del colon, il partecipante può avvertire una pressione nel retto simile alla sensazione provata con l'urgenza di defecare. Il partecipante può anche avvertire una piccola quantità di crampi addominali. Il rischio più grave della procedura è la perforazione, cioè un foro nel rivestimento dell'intestino; questo rischio è estremamente raro e si verifica una volta ogni 10.000 procedure. È probabile che si verifichi un sanguinamento nel punto in cui vengono eseguite le biopsie. Durante la procedura potrebbe essere utilizzata una sedazione da leggera a moderata con midazolam e fentanyl, in assenza di controindicazioni. Questa procedura di sedazione è molto sicura, gli effetti collaterali rari includono perdita temporanea della memoria, calo della pressione sanguigna o vomito. Se il partecipante avverte un forte disagio nonostante la sedazione durante le biopsie della mucosa del colon, la procedura verrà interrotta immediatamente; sarà visitato da un medico e l'infermiere ricercatore lo monitorerà finché non sarà pronto per tornare a casa.

1.3.4 Vantaggi della partecipazione a questo studio

Gli effetti dell'infezione latente da CMV sono stati ampiamente riportati e comprendono infiammazione persistente, perdite intestinali, diminuzione della risposta ai vaccini e agli agenti patogeni. Pertanto, si prevede un potenziale effetto benefico di letermovir su tali parametri, che è particolarmente significativo alla luce dell'attuale pandemia di COVID-19. Complessivamente, i risultati di questo studio possono chiarire l'influenza del CMV sulla salute e contribuire a migliorare i trattamenti per PLWH. I risultati dello studio saranno pubblicati e tutti i partecipanti avranno accesso ai risultati dello studio.

Razionale dello studio

L'infezione latente da CMV e la replica occasionale sono state collegate a risultati peggiori nella PLWH. La nostra ipotesi è che l'inibizione della replicazione del CMV con un agente anti-CMV sicuro come letermovir prevenga il danno intestinale e favorisca la riparazione dell'epitelio intestinale, diminuendo la traslocazione microbica e minori rischi di comorbidità non-AIDS nel PLWH trattato con ART.

Sulla base della nostra esperienza e di studi recenti come lo studio PT27 Lilac del Clinical Trials Network (CTN) a braccio singolo, i ricercatori propongono uno studio controllato randomizzato con un braccio di controllo che riceve lo standard di cura (solo ART) per garantire la specificità di eventuali modifiche i ricercatori hanno potuto osservare con letermovir (il trattamento ART a lungo termine potrebbe influenzare i marcatori di infiammazione). Tale disegno è ottimale per lo sviluppo di futuri studi più ampi, nel caso in cui i risultati mostrino un interesse clinico.

OBIETTIVI DI STUDIO E PROGETTAZIONE

Disegno generale dello studio

Si tratta di uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato per valutare l'influenza di letermovir sul marker di traslocazione intestinale LPS nel sangue in PLWH adulto sieropositivo per CMV trattato con ART. Lo studio esplorerà l'influenza del trattamento con letermovir sul danno intestinale, senza alcuna intenzione di cambiare l'etichetta. I partecipanti (n=60) devono avere una conta di CD4 superiore a 400 cellule/µl e una carica virale negativa. Quaranta (40) partecipanti saranno randomizzati per ricevere letermovir (PREVYMIS® 480 mg o 2x240 mg per via orale) in aggiunta alla loro ART abituale e 20 partecipanti riceveranno solo lo standard di cura (solo ART) per 14 settimane. Le visite dello studio includeranno lo screening, 2 linee di base, seguite da visite di follow-up a 2 e 4 settimane e a 14 settimane dopo l'inizio del trattamento e 12 settimane dopo la fine del trattamento con letermovir per valutare un effetto di trascinamento.

In un sottostudio facoltativo, verranno eseguite colonscopie e biopsie del colon prima e dopo il trattamento con letermovir o il solo standard di cura per valutare l'infiammazione della mucosa intestinale.

Obiettivo/i primario/i

Per valutare l'influenza dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir sui marcatori di traslocazione intestinale (LPS) nel sangue di PLWH.

Obiettivo/i secondario/i

Per valutare l'influenza dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir su:

Marcatori di permeabilità intestinale nel sangue di PLWH (REG3α e I-FABP). Marcatori di infiammazione (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dimeri) nel sangue di PLWH. Risposta immunitaria anti-CMV (titoli IgG anti-CMV e risposta specifica delle cellule T) e rilevamento del DNA del CMV nel plasma e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).

In un sottostudio, l'infiammazione nelle biopsie del colon ottenute mediante colonscopia e nella rilevazione del DNA di CMV nella mucosa intestinale

Obiettivi esplorativi

Per valutare l'influenza dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir su:

Dimensione del serbatoio dell'HIV nei campioni di sangue e mucosa. Composizione del microbiota.

Sotto-studi

In un sottostudio facoltativo, verranno eseguite colonscopie e biopsie del colon prima e dopo il trattamento con letermovir o il solo standard di cura per valutare l'infiammazione della mucosa intestinale.