Letermovir en personas infectadas por el VIH tratadas con TAR (Letermovir)

INTRODUCCIÓN, ANTECEDENTES Y FUNDAMENTO DEL ESTUDIO

La seropositividad al citomegalovirus (CMV) es frecuente en la población general y más aún en las personas que viven con el VIH (PVVS). En la población general, el título alto de inmunoglobulinas G (IgG) anti-CMV se ha asociado con una mortalidad más temprana, expansión de células T del grupo de diferenciación 8 (CD8), proporción baja de CD4/CD8 y aumento de la senescencia del grupo de células de diferenciación (CD57). expresión de marcadores en células T. Tal título elevado de IgG puede estar relacionado con la replicación transitoria de CMV. Los investigadores han demostrado que la permeabilidad intestinal se correlaciona con los títulos de IgG anti-CMV en PLWH en terapia antirretroviral (TAR). El aumento de la permeabilidad intestinal se asocia con la translocación microbiana y la inflamación sistémica, y se correlaciona con la frecuencia de comorbilidades no infecciosas/no relacionadas con el SIDA, como enfermedades cardiovasculares, trastornos neurocognitivos y cáncer. Además, la permeabilidad intestinal se ha relacionado con una respuesta reducida a las vacunas comercializadas. Los investigadores demostraron recientemente que, en los controladores de élite del VIH, un subgrupo raro de PLWH que puede controlar la replicación del VIH en ausencia de TAR, la coinfección por CMV y los niveles de IgG anti-CMV se asociaron con la disminución del recuento de CD4. Dado que la replicación del VIH está bien controlada con ART, nuestros hallazgos sugieren que la coinfección por CMV es un factor impulsor detrás del aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación en las PLWH, lo que contribuye al agotamiento inmunológico y la senescencia.

Hunt et al. han demostrado que la administración de valganciclovir, un medicamento anti-CMV, en PLWH tratadas con ART durante 4 semanas se asoció con una disminución de los marcadores de activación inmunitaria en comparación con el grupo de control. Sin embargo, el uso a largo plazo de valganciclovir no es conveniente debido a su toxicidad y su actividad no es específica para CMV. Además, no se ha evaluado su influencia en la permeabilidad intestinal.

Un nuevo agente anti-CMV con un excelente perfil de seguridad, letermovir, fue aprobado en 2017 para la profilaxis anti-CMV en receptores de trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas. En estos pacientes, se informó una reducción drástica tanto de la replicación de bajo grado como de las infecciones por CMV, combinada con una reconstitución inmunológica mejorada después del injerto. In vitro, en tejidos intestinales reconstituidos a partir de células primarias, el tratamiento anti-CMV con letermovir podría prevenir la alteración epitelial inducida por CMV.

Riesgos y beneficios potenciales para los participantes humanos

Riesgos potenciales asociados con letermovir

Para este estudio, los participantes recibirán dos tabletas de 240 mg o una tableta de 480 mg de PREVYMIS® diariamente, durante 14 semanas en total. Esto corresponde a la dosis recomendada para la profilaxis anti-CMV en receptores de trasplante de células hematopoyéticas. En esta última población, que es la única para la que se ha aprobado PREVYMIS® en Canadá, los efectos secundarios más frecuentes son náuseas/vómitos y edema periférico. Los eventos cardíacos constituyen el 13% de todos los efectos adversos, incluida la fibrilación auricular en 3,5, ya que se realizará un ECG de este tipo durante la visita de selección y se excluirán los participantes con cualquier tipo de arritmia conocida. En caso de síntomas cardíacos durante el seguimiento, se realizará otro ECG y los participantes con arritmia serán retirados del estudio y remitidos a un cardiólogo. En la práctica, esos efectos secundarios son poco frecuentes, como se ilustra en el ensayo clínico fundamental de letermovir en el que la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos no aumentaron estadísticamente en el grupo de letermovir en comparación con el grupo de placebo.

Finalmente, según la monografía canadiense PREVYMIS®, las interacciones farmacológicas son posibles y la administración concomitante de los siguientes medicamentos constituirá un criterio de exclusión: pimozida, ergotamina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina o bosentan cuando se administran junto con ciclosporina. Para los pacientes que no usan ciclosporina, la dosis de estatinas se reducirá en un 50 % mientras dure el tratamiento con letermovir o placebo. Debido al efecto a largo plazo de las estatinas, no se espera que un período tan corto de reducción de la dosis aumente el riesgo cardiovascular para los participantes. En cuanto a la medicación para el VIH, los agentes de exclusión incluyen darunavir, efavirenz, etravirina y nevirapina. Esos medicamentos constituyen parte de los regímenes de TAR y los participantes que los reciban deberán ser excluidos. Sin embargo, esto no debería afectar significativamente el reclutamiento, ya que estos medicamentos rara vez se recetan en las clínicas de VIH en Quebec.

Los agentes de exclusión han sido discutidos y aceptados por el Comité de Seguridad del Programa de Estudios de Investigadores de Merck de Merck.

Riesgos potenciales de las extracciones de sangre

Los riesgos de extraer sangre de una vena incluyen: incomodidad en el sitio de extracción de sangre (a menudo momentáneo); posible hematoma, enrojecimiento, hinchazón y/o sangrado en el sitio (se manejará ejerciendo presión en el sitio de la extracción); sensación de mareo cuando se extrae sangre (se controlará asegurándose de que los participantes permanezcan sentados hasta que disminuya el mareo); y rara vez una infección en el sitio donde se extrajo la sangre (la limpieza del sitio antes de la extracción de sangre debería evitar que esto suceda, y se proporcionará tratamiento en caso de infección).

Riesgos y/o molestias potenciales de las biopsias de la mucosa del colon

Se invitará a los participantes del Centro de Salud de la Universidad McGill (MUHC) a participar en un subestudio opcional para recolectar una biopsia de la mucosa del colon. Se les pedirá que firmen un formulario de consentimiento por separado si desean participar en el subestudio.

El día anterior a este procedimiento, el participante que dé su consentimiento deberá tomar medidas para despejar sus intestinos para el examen bebiendo una solución a base de picosulfato y citrato de magnesio como se indica en la hoja de preparación de información de la colonoscopia (Apéndice 5).

El anexo de la hoja de información se entregará a cada participante en relación con los efectos secundarios, los riesgos, las contraindicaciones y las interacciones de los medicamentos para los dos productos a base de magnesio que se usan para limpiar sus intestinos.

Durante el procedimiento de biopsia de la mucosa del colon, el participante puede sentir una presión en el recto similar a la sensación que se siente con la urgencia de defecar. El participante también puede sentir una pequeña cantidad de calambres abdominales. El riesgo más grave del procedimiento es la perforación, es decir, hacer un agujero en el revestimiento del intestino; este riesgo es extremadamente poco común y ocurre una vez cada 10.000 procedimientos. Es probable que ocurra algo de sangrado en el lugar donde se realizan las biopsias. Se puede utilizar sedación ligera o moderada con midazolam y fentanilo durante el procedimiento, en ausencia de contraindicaciones. Este procedimiento de sedación es muy seguro, los efectos secundarios raros incluyen pérdida temporal de la memoria, caída de la presión arterial o vómitos. Si el participante experimenta molestias graves a pesar de la sedación durante las biopsias de la mucosa del colon, el procedimiento se detendrá de inmediato; será atendido por un médico y la enfermera de investigación lo controlará hasta que esté listo para irse a casa.

1.3.4 Beneficios de participar en este estudio

Los efectos de la infección latente por CMV se han informado ampliamente e incluyen inflamación persistente, fuga intestinal, disminución de la respuesta a las vacunas y a los patógenos. Como tal, se espera un posible efecto beneficioso de letermovir en esos parámetros, lo que es particularmente significativo a la luz de la actual pandemia de COVID-19. En conjunto, los hallazgos de este estudio pueden aclarar la influencia del CMV en la salud y ayudar a mejorar los tratamientos para las PLWH. Los resultados del estudio se publicarán y todos los participantes tendrán acceso a los hallazgos del estudio.

Justificación del estudio

La infección latente por CMV y la replicación ocasional se han relacionado con peores resultados en las PLWH. Nuestra hipótesis es que la inhibición de la replicación del CMV con un agente anti-CMV seguro como letermovir prevendrá el daño intestinal y favorecerá la reparación del epitelio intestinal, disminuyendo la translocación microbiana y los riesgos de comorbilidad no relacionada con el SIDA en las PLWH tratadas con ART.

Según nuestra experiencia y ensayos recientes como el estudio PT27 Lilac de la Red de Ensayos Clínicos (CTN) de un solo grupo, los investigadores proponen un ensayo controlado aleatorizado con un grupo de control que reciba el estándar de atención (solo TAR) para garantizar la especificidad de cualquier cambio que se produzca. los investigadores pudieron observar con letermovir (el tratamiento de TAR a largo plazo podría influir en los marcadores de inflamación). Tal diseño es óptimo para el desarrollo de futuros estudios más amplios, en el caso de que los resultados muestren un interés clínico.

OBJETIVOS Y DISEÑO DEL ESTUDIO

Diseño general del estudio

Este es un ensayo clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado para evaluar la influencia de letermovir en el marcador de translocación intestinal LPS en sangre en PLWH adultas seropositivas para CMV tratadas con ART. El estudio explorará la influencia del tratamiento con letermovir en el daño intestinal, sin intención de cambiar la etiqueta. Los participantes (n=60) deben tener un recuento de CD4 superior a 400 células/µl y una carga viral negativa. Cuarenta (40) participantes serán aleatorizados para recibir letermovir (PREVYMIS® 480 mg o 2x240 mg por vía oral) además de su TAR habitual, y 20 participantes recibirán el tratamiento estándar solo (solo TAR) durante 14 semanas. Las visitas del estudio incluirán exámenes de detección, 2 líneas de base, seguidas de visitas de seguimiento a las 2 y 4 semanas ya las 14 semanas después de comenzar el tratamiento y 12 semanas después de finalizar el tratamiento con letermovir para evaluar un efecto de arrastre.

En un subestudio opcional, se realizarán colonoscopias y biopsias de colon antes y después del tratamiento con letermovir o el estándar de atención solo para evaluar la inflamación de la mucosa intestinal.

Objetivos principales)

Evaluar la influencia de la inhibición de la replicación del CMV con letermovir en los marcadores de translocación intestinal (LPS) en sangre de PLWH.

Objetivo(s) secundario(s)

Evaluar la influencia de la inhibición de la replicación del CMV con letermovir en:

Marcadores de permeabilidad intestinal en sangre de PLWH (REG3α e I-FABP). Marcadores de inflamación (IL-6, sCD14, hsCRP, d-dímeros) en sangre de PLWH. Respuesta inmune anti-CMV (títulos de IgG anti-CMV y respuesta específica de células T) y detección de ADN de CMV en plasma y células mononucleares de sangre periférica (PBMC).

En un subestudio, inflamación en biopsias de colon obtenidas por colonoscopia y en detección de ADN de CMV en mucosa intestinal

Objetivos exploratorios

Evaluar la influencia de la inhibición de la replicación del CMV con letermovir en:

Tamaño del reservorio de VIH en muestras de sangre y mucosas. Composición de la microbiota.

subestudios

En un subestudio opcional, se realizarán colonoscopias y biopsias de colon antes y después del tratamiento con letermovir o el estándar de atención solo para evaluar la inflamación de la mucosa intestinal.