肥大型心筋症におけるライフスタイルと薬理学的介入 (SILICOFCM)

研究の背景と理論的根拠:

肥大型心筋症 (HCM) は、500 人に 1 人が罹患する最も一般的な遺伝性心疾患です。 主な原因は、心臓サルコメアのタンパク質成分をコードする遺伝子の変異です。 サルコメア遺伝子変異から HCM の表現型発現に至るメカニズムはほとんど理解されていないため、病態生理学的プロセスを破壊できる治療法の探索が妨げられています。

HCM の臨床診断は、後負荷の増加などの外的要因では説明できない左心室の肥大に基づいています。 病気の経過は非常に多様で、通常の余命を伴う無症候性の良性経過から、狭心症、心不全、心房細動、脳卒中、悪性不整脈、失神、心臓突然死を特徴とする進行性疾患に至るまで多岐にわたります。 疾患の進行は、拡張期（場合によっては収縮期）機能の悪化、左心室拡張末期圧の上昇、および左心房の拡大を引き起こす左心室肥大および線維症の増加に関連している可能性があります。 病気の進行を止めたり逆転させたりすることが確実に証明された医学的治療法はありません。 臨床試験では、HCM患者の疾患の進行、心臓の構造と機能、運動耐容能、生活の質に対するアンジオテンシン受容体遮断薬または遅発性ナトリウム電流阻害薬の効果は限定的であるか、まったく効果がないことが実証されました。 したがって、治療の推奨事項は、症状の緩和、血栓塞栓性イベントの予防、および心臓突然死のリスクが高い患者に対する予防的植込み型除細動器の植込みに焦点を当てています。

身体活動や食事による硝酸塩補給などのライフスタイルへの介入は安全であり、心不全患者の症状や徴候を改善することができます。 運動トレーニングは運動耐容能の大幅な増加と関連していますが、HCM 患者の心臓の形態や機能の測定には限定的な効果があるようです。 無機硝酸塩（すなわち、 濃縮硝酸塩が豊富なビートルートジュース）は、運動能力、血管拡張、心拍出量予備能を改善し、同時に左心室拡張機能障害やリモデリングに関連する動脈波反射を減少させます。

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ARNI）は、駆出率の低下により心不全における死亡率と入院を減らすことが示された新しい治療法ですが、駆出率を維持した心不全に対するその効果を評価する試験が進行中です。 最近の予備データは、ARNI が左心室壁の動きと運動耐性を改善し、同時に左心室壁ストレスのマーカーを減少させることを示唆しています。 心機能およびリモデリングのパラメーターに対する ARNI の影響は、心不全に関してこれまで報告されていません。 心不全におけるARNIの効果について機構的な洞察を提供することを目的としたいくつかの試験が進行中である。 ARNI の効果は HCM 患者では評価されていません。

ライフスタイルと ARNI 介入は両方とも潜在的にプラスの効果をもたらす可能性があるにもかかわらず、HCM 患者の運動耐容能、心臓リモデリング、および生活の質に対するそれらの効果を評価した研究はこれまでのところありません。

目的と目的:

このプロジェクトの目的は、肥大型心筋症患者における疾患の進行とライフスタイルおよび薬理学的介入への反応の臨床マーカーと遺伝マーカーを特定することです。 具体的には、このプロジェクトでは、i) 身体活動と無機硝酸塩による栄養補給を組み込んだライフスタイル介入、および ii) アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤が、HCM 患者の機能的能力、臨床表現型の特徴、および生活の質を改善するかどうかを検討します。

研究デザインと方法:

研究者らは、ライフスタイル（身体活動と無機硝酸塩による栄養補給）および薬理学的介入（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤サクビトリル/バルサルタン）の効果を評価するように設計された非盲検の3群パイロット試験を使用して、5つの施設で少なくとも225人の患者を対象に研究することを提案している。現在治験や定期的な運動療法に参加していないHCM患者（例： 運動時間 ≤ 分、過去 3 か月間 1 週間に 1 日以内）。 すべての患者は、適格性を決定するために事前スクリーニング質問票が投与され、介入群または標準（対照）治療群に 2:1 の比率で無作為に割り付けられます。 これは、レーゲンスブルク大学病院、アシスタンス・パブリック・オピトー・ド・パリ（フランス）、Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence（イタリア）、ヴォイボディナ心血管疾患研究所（セルビア）、ニューカッスル大学（英国）の研究者らとの共同研究となる。自らの治験審査委員会の承認を確保する者。 目標数は各センターで少なくとも 45 人の患者です。

採用手順：

対象となる可能性のある患者は、参加センターの心臓病クリニックを通じて特定されます。 患者は特定され、研究チームのメンバーによって連絡されます。 ご要望に応じて情報シートを郵送いたします。 同意書には参加者が署名し、最初の研究訪問時に研究チームのメンバーが副署します。

介入:

ライフスタイルと薬理学的介入の期間は 4 か月です。

ライフスタイルへの介入:

ライフスタイルへの介入は、身体活動と無機硝酸塩による栄養補助という 2 つの統合された要素で構成されます。

ライフスタイル介入の最初の要素は、身体活動要素です。これは、毎日の身体活動レベルをベースラインから少なくとも 2000 歩/日増加させることを目的とした、検証された自宅での運動介入です（例: これは、毎日の身体活動の増加により、高リスク患者における心血管イベントのリスクが 10% 低下することに関連しているためです。

運動強度をコントロールするために、患者は標準化されたボルグスケール（0～20）を使用して、11～13（軽い～ややきつい）のレベルに達することを目指して知覚された運動量を評価するように指示されます。 運動の処方は、コンディショニングが行われるにつれて個別に進められ、活動量、つまり強度を高める前の持続時間に重点が置かれます。 目標は参加者が設定しますが、少なくとも週に5日（週に150分以上）、身体活動を1日あたり2000歩増やすことによる潜在的な健康上の利点を提示します。 筋力トレーニングやバーストアクティビティは規定されず、すべてのアクティビティはレクリエーション運動に関する推奨される国のガイドラインの範囲内に十分収まります。 参加者には、運動中に十分に水分補給し、運動を中止して研究チームに連絡するよう促す警告の兆候や症状に注意するようアドバイスされる。 すべての患者には歩数計が提供され、毎日の身体活動日記を記入するよう求められます。日記は毎週確認され、研究チームのメンバーと（電話で）話し合われます。 すべての研究参加者には運動記録が付けられ、歩数計が提供されます。

ライフスタイル介入の 2 番目の要素は、無機硝酸塩の栄養補給です。 70 ml ボトルに 6 mmol の NO3- を含む濃縮硝酸塩が豊富なビートルートジュース (NO3-、BEET IT Sport、James White Drinks Ltd.、イプスウィッチ、英国) の形で無機硝酸塩を 1 回投与します。 栄養介入を自己管理するための指示が提供され、患者は4か月間、毎朝朝食と一緒にビーツジュースを摂取するよう求められます。

EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) はベースラインで管理され、FETA ソフトウェアは食事 (エネルギーと栄養素) 情報を抽出するために使用されます。 介入の順守は、活動記録の記入、毎週の電話によるフォローアップ、歩数計、自己報告日記によって追跡されます。

薬理学的介入 (アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤サクビトリル/バルサルタン):

研究の包含/除外基準を満たす患者は、インフォームドコンセントに署名した後、スクリーニング訪問に招待されます。 以前にアンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗薬による治療を受けている患者は、血管浮腫のリスクを軽減するためにサクビトリル/バルサルタンの投与を開始する前に36時間の休薬期間が必要です。

治療期間は、サクビトリル/バルサルタンの初回投与で1日目に始まり、その後、処方情報に従って2～4週間ごとに1日2回97/103 mgの目標用量まで増量されます。 研究全体を通じて利用可能なサクビトリル/バルサルタンの 3 つの用量は、24/26 mg (用量レベル 1)、49/51 mg (用量レベル 2)、および 97/103 mg (用量レベル 3) であり、それぞれ 1 日 2 回経口摂取されます。

用量は全体的な安全性と忍容性に基づいて調整できます。 必要に応じて、副作用を軽減するために用量の調整や併用薬の中止が行われます。 副作用が軽減されない場合、または併用薬を調整できない場合は、治験治療を 1 用量レベルずつ減量するか、最低用量で 1 ～ 4 週間一時的に中止することがあります。 その後、患者は再評価され、患者が安定しているとみなされるまで 1 ～ 4 週間ごとに研究治療がさらに減量されます。 安定性が達成されたら、患者は目標用量まで漸増して再チャレンジされます。 患者が治験薬の投与を中止した場合、患者は研究終了後の来院のためにクリニックに戻るよう勧められます。 患者は4か月間治療を受けます。

対照群 / 通常のケア HCM 患者は通常、運動療法や栄養療法を受けません。 したがって、このパイロット研究における通常の治療（介入なし）の比​​較対照の選択は、HCM 患者の大多数の状況を反映しています。 この研究では、介入群と​​対照群は、国および地方のガイドラインに従ってHCMに対する通常の医学的管理を受けることになります。 対照群の参加者には、活動記録、毎週の電話フォローアップ、歩数計、自己報告日記も提供されるが、研究中に身体活動や食生活を変えないよう求められる。

研究訪問 適格な参加者は、合計 5 回の訪問、つまりベースライン時に 2 回（訪問 1 および訪問 2）、および評価が実施された 4 か月後に 2 回（訪問 3 および訪問 4）、5 つの参加施設の臨床研究施設に参加します。訪問 1 と 3 (詳細は下記) が繰り返されます。

患者には、4 か月のプロトコル期間の終わりに新しい活動ログが提供され、これらのログは 3 か月後 (研究開始から 7 か月後) のフォローアップ訪問 (訪問 5) で検討されます。 この訪問中に、患者は次のことを求められます。完全な生活の質に関するアンケート。 さらに、身体活動が検査され、患者は心肺運動検査を再度受けるように求められます。

参加者はプロジェクトについて話し合うために電子メール、電話、または直接話して連絡され、研究の性質を確実に理解するために情報シートに目を通されます。

研究の開始時と終了時に次の検査が実行されます。

1. 血液、体組成、心電図、心臓の自律機能、動脈硬化。
2. 心エコー検査と組み合わせた心肺運動検査。
3. 埋め込み型デバイスを持たない患者における心臓磁気共鳴画像法。
4. 生活の質、不安とうつ病、食事の頻度に関するアンケート。

資金提供: このプロジェクトは、欧州連合の Horizo​​n 2020 Research and Innovation Program から助成金契約第 2 号に基づく資金提供を受けています。 777204。