Stile di vita e interventi farmacologici nella cardiomiopatia ipertrofica (SILICOFCM)

Contesto e fondamento logico dello studio:

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la malattia cardiaca ereditaria più comune, che colpisce un individuo su 500. La causa predominante è la mutazione dei geni che codificano i componenti proteici del sarcomero cardiaco. I meccanismi che portano da una mutazione del gene del sarcomero all'espressione fenotipica dell'HCM sono poco conosciuti, il che impedisce la ricerca di un trattamento che possa interrompere il processo fisiopatologico.

La diagnosi clinica di HCM si basa sull'ipertrofia del ventricolo sinistro che non può essere spiegata da fattori estrinseci come l'aumento del postcarico. Il decorso della malattia è molto variabile e va da un decorso benigno asintomatico con un'aspettativa di vita normale a una malattia progressiva caratterizzata da angina, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, ictus, aritmia maligna, sincope o morte cardiaca improvvisa. La progressione della malattia può essere correlata all'aumento dell'ipertrofia ventricolare sinistra e della fibrosi che porta al peggioramento della funzione diastolica (e occasionalmente sistolica), all'aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro e all'allargamento dell'atrio sinistro. Nessun trattamento medico ha dimostrato in modo affidabile di arrestare o invertire la progressione della malattia. Gli studi clinici hanno dimostrato un effetto limitato o nullo dei bloccanti del recettore dell'angiotensina o dell'inibitore tardivo della corrente di sodio sulla progressione della malattia, sulla struttura e sulla funzione cardiaca, sulla tolleranza all'esercizio e sulla qualità della vita nei pazienti con HCM. Di conseguenza, le raccomandazioni terapeutiche si concentrano sull'attenuazione dei sintomi, sulla prevenzione degli eventi tromboembolici e sull'impianto di defibrillatori cardioverter impiantabili profilattici nei pazienti ad alto rischio di morte cardiaca improvvisa.

Gli interventi sullo stile di vita, compresa l'attività fisica e l'integrazione dietetica di nitrati, sono sicuri e possono migliorare sintomi e segni nei pazienti con insufficienza cardiaca. L'esercizio fisico è associato a un aumento significativo della tolleranza all'esercizio, ma sembra avere un effetto limitato sulle misure della morfologia o della funzione cardiaca nei pazienti con HCM. Integrazione alimentare con nitrato inorganico (es. succo concentrato di barbabietola ricco di nitrati) migliora la capacità di esercizio, la vasodilatazione e le riserve di gittata cardiaca mentre riduce i riflessi delle onde arteriose, che sono collegati a una disfunzione diastolica ventricolare sinistra e al rimodellamento.

L'inibitore del recettore dell'angiotensina neprilisina (ARNI) è un nuovo trattamento che ha dimostrato di ridurre la mortalità e l'ospedalizzazione nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, mentre è in corso uno studio per valutarne l'effetto sull'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. Dati preliminari recenti suggeriscono che l'ARNI migliora il movimento della parete del ventricolo sinistro e la tolleranza all'esercizio, mentre riduce i marcatori dello stress della parete del ventricolo sinistro. L'impatto dell'ARNI sui parametri della funzione cardiaca e del rimodellamento non è stato precedentemente descritto nell'insufficienza cardiaca. Sono in corso diversi studi volti a fornire informazioni meccanicistiche sull'effetto dell'ARNI nell'insufficienza cardiaca. L'effetto di ARNI non è stato valutato nei pazienti con HCM.

Nonostante sia lo stile di vita che gli interventi ARNI possano avere un potenziale effetto positivo, finora nessuno studio ha valutato il loro effetto sulla tolleranza all'esercizio, sul rimodellamento cardiaco e sulla qualità della vita nei pazienti con HCM.

Scopo e obiettivi:

Lo scopo del progetto è identificare marcatori clinici e genetici della progressione della malattia e della risposta allo stile di vita e agli interventi farmacologici in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica. In particolare, il progetto esaminerà se i) l'intervento sullo stile di vita che incorpora l'attività fisica e l'integrazione dietetica con nitrato inorganico, e ii) l'inibitore del recettore dell'angiotensina neprilysin, migliora la capacità funzionale, le caratteristiche fenotipiche cliniche e la qualità della vita nei pazienti con HCM.

Disegno e metodi dello studio:

Gli investigatori propongono di studiare almeno 225 pazienti in cinque centri utilizzando uno studio pilota a tre bracci in aperto progettato per valutare l'effetto dello stile di vita (attività fisica e integrazione dietetica con nitrato inorganico) e intervento farmacologico (inibitore del recettore dell'angiotensina neprilisina sacubitril / valsartan) nei pazienti con HCM che attualmente non stanno partecipando a nessuna sperimentazione farmacologica o a un regime di esercizio fisico regolare (ad es. ≤ minuti di esercizio, ≤ 1 giorno a settimana per i 3 mesi precedenti). A tutti i pazienti verrà somministrato un questionario di pre-screening per determinare l'idoneità e saranno randomizzati in un intervento o in un gruppo di assistenza standard (controllo) nel rapporto 2:1. Questo sarà uno sforzo di collaborazione con i ricercatori dell'Ospedale Universitario di Regensburg, dell'Assistenza Publique - Hôpitaux de Paris (Francia), dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi di Firenze (Italia), dell'Istituto di Malattie Cardiovascolari della Vojvodina (Serbia) e dell'Università di Newcastle (Regno Unito) che otterranno le proprie approvazioni del Comitato di revisione istituzionale. Il numero target è di almeno 45 pazienti in ciascun centro.

Procedure di assunzione:

I pazienti potenzialmente idonei saranno individuati tramite gli ambulatori di Cardiologia dei centri partecipanti. I pazienti saranno identificati e contattati dal membro del gruppo di ricerca dello studio. Su richiesta verrà inviata una scheda informativa. I moduli di consenso saranno firmati dal partecipante e controfirmati da un membro del gruppo di studio durante la prima visita di ricerca.

Interventi:

La durata dello stile di vita e degli interventi farmacologici è di quattro mesi.

Intervento sullo stile di vita:

L'intervento sullo stile di vita consisterà in due componenti integrate, vale a dire l'attività fisica e l'integrazione alimentare con nitrato inorganico.

La prima componente dell'intervento sullo stile di vita è la componente di attività fisica è un intervento convalidato di esercizio a casa che mira ad aumentare il livello di attività fisica quotidiana di almeno 2000 passi/giorno rispetto al basale (ad es. camminando per circa 30 minuti), almeno 5-7 giorni alla settimana, poiché questo incremento nell'attività fisica quotidiana era associato a un rischio inferiore del 10% di eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio.

Per controllare l'intensità dell'esercizio, ai pazienti verrà chiesto di utilizzare la scala di Borg standardizzata (0-20) per valutare lo sforzo percepito con l'obiettivo di raggiungere i livelli compresi tra 11 e 13 (da facile-leggero a un po' duro). La prescrizione dell'esercizio verrà progredita individualmente man mano che si svolge il condizionamento, con l'accento posto sul volume dell'attività, ovvero la durata prima dell'intensità. Gli obiettivi saranno fissati dai partecipanti, ma presenteremo i potenziali benefici per la salute dell'aumento dell'attività fisica di 2000 passi al giorno almeno cinque giorni alla settimana (≥150 minuti alla settimana). Non sarà prescritto alcun allenamento per la forza o attività esplosiva e tutte le attività rientreranno nelle linee guida nazionali raccomandate per l'esercizio ricreativo. Ai partecipanti verrà consigliato di idratarsi adeguatamente durante l'esercizio e di essere attenti a segnali e sintomi di allarme che dovrebbero indurli a interrompere l'esercizio e contattare il team di ricerca. A tutti i pazienti verranno forniti contapassi e verrà chiesto di compilare un diario giornaliero dell'attività fisica che verrà rivisto e discusso su base settimanale (telefonata) con il membro del gruppo di ricerca. Tutti i partecipanti allo studio manterranno un registro degli esercizi e riceveranno contapassi.

La seconda componente dell'intervento sullo stile di vita è un'integrazione alimentare con nitrato inorganico. Una singola dose di nitrato inorganico somministrata sotto forma di succo di barbabietola concentrato ricco di nitrati (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) contenente 6 mmol di NO3- in flacone da 70 ml. Verranno fornite istruzioni per l'autosomministrazione dell'intervento nutrizionale e ai pazienti verrà chiesto di consumare succo di barbabietola ogni mattina con la colazione per 4 mesi.

L'EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) verrà somministrato al basale e il software FETA utilizzato per estrarre informazioni dietetiche (energia e nutrienti). L'adesione all'intervento sarà monitorata dal completamento di registri delle attività, follow-up telefonici settimanali, contapassi e diari auto-segnalati.

Intervento farmacologico (inibitore del recettore dell'angiotensina neprilisina sacubitril/valsartan):

I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione dallo studio, dopo aver firmato il consenso informato, saranno invitati alla visita di screening. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o bloccanti del recettore dell'angiotensina richiederanno un periodo di sospensione di 36 ore prima dell'inizio della terapia con sacubitril/valsartan per ridurre il rischio di angioedema.

Il periodo di trattamento inizia il giorno 1 con la somministrazione iniziale di sacubitril/valsartan, seguita da un aumento ogni 2-4 settimane, secondo le informazioni di prescrizione, fino alla dose target di 97/103 mg due volte al giorno. Le 3 dosi di sacubitril/valsartan disponibili durante lo studio sono 24/26 mg (dose di livello 1), 49/51 mg (dose di livello 2) e 97/103 mg (dose di livello 3), ciascuna assunta per via orale due volte al giorno.

Le dosi possono essere aggiustate in base alla sicurezza e alla tollerabilità complessive. Se necessario, vengono effettuati aggiustamenti della dose o l'eliminazione di farmaci concomitanti per alleviare gli effetti avversi. Se gli effetti avversi non vengono alleviati o non è possibile regolare i farmaci concomitanti, il trattamento in studio può essere ridotto di 1 livello di dose o, alla dose più bassa, temporaneamente sospeso da 1 a 4 settimane. Il paziente può quindi essere rivalutato e il trattamento in studio ulteriormente ridotto ogni 1-4 settimane fino a quando il paziente non viene ritenuto stabile. Una volta raggiunta la stabilità, il paziente viene riproposto con la titolazione fino alla dose target. Se il paziente interrompe il farmaco in studio, si consiglia al paziente di tornare in clinica per una visita di fine studio. I pazienti vengono sottoposti a trattamento per quattro mesi.

Gruppo di controllo / Cure usuali I pazienti con HCM in genere non ricevono esercizi e/o terapie nutrizionali. La scelta di un comparatore di cure abituali (nessun intervento) in questo studio pilota riflette quindi la situazione per la stragrande maggioranza dei pazienti con HCM. In questo studio, il gruppo di intervento e di controllo riceverà la normale gestione medica per l'HCM secondo le linee guida nazionali e locali. Ai partecipanti al gruppo di controllo verranno inoltre forniti registri delle attività, follow-up telefonici settimanali, contapassi e diari autoportati, ma verrà chiesto di non modificare la propria attività fisica e le abitudini alimentari durante lo studio.

Visite di ricerca I partecipanti idonei frequenteranno le strutture di ricerca clinica di cinque centri partecipanti per un totale di 5 visite, vale a dire due al basale (Visita 1 e Visita 2) e due a 4 mesi (Visita 3 e Visita 4) quando le valutazioni eseguite durante Le visite 1 e 3 (dettagliate di seguito) verranno ripetute.

Ai pazienti verranno forniti nuovi registri di attività alla fine del periodo di protocollo di 4 mesi e questi registri saranno rivisti 3 mesi dopo (7 mesi dopo l'inizio dello studio) durante la visita di follow-up (Visita 5) Durante questa visita ai pazienti verrà chiesto di questionari completi sulla qualità della vita. Inoltre, l'attività fisica sarà rivista e ai pazienti verrà chiesto di ripetere il test da sforzo cardiopolmonare.

I partecipanti saranno contattati via e-mail, telefono o conversati di persona per discutere del progetto e saranno accompagnati attraverso il foglio informativo per assicurarsi che comprendano la natura dello studio.

I seguenti test saranno eseguiti all'inizio e alla fine dello studio:

1. Sangue, composizione corporea, elettrocardiografia, funzione autonomica cardiaca, rigidità arteriosa.
2. Test da sforzo cardiopolmonare in combinazione con l'ecocardiografia.
3. Risonanza magnetica cardiaca in pazienti senza dispositivi impiantabili.
4. Questionari sulla qualità della vita, ansia e depressione e frequenza alimentare.

Finanziamento: questo progetto ha ricevuto finanziamenti dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione Europea nell'ambito della convenzione di sovvenzione n. 777204.