Livsstil og farmakologiske intervensjoner ved hypertrofisk kardiomyopati (SILICOFCM)

Bakgrunn og begrunnelse for studien:

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den vanligste arvelige hjertesykdommen, som rammer én av 500 individer. Den dominerende årsaken er mutasjon av gener som koder for proteinkomponenter i hjertesarkomeren. Mekanismene som fører fra en sarkomer-genmutasjon til fenotypisk uttrykk av HCM er dårlig forstått, noe som hindrer søket etter en behandling som kan forstyrre den patofysiologiske prosessen.

Den kliniske diagnosen HCM er basert på hypertrofi av venstre ventrikkel som ikke kan forklares av ytre faktorer som økt etterbelastning. Sykdomsforløpet er svært varierende, alt fra et asymptomatisk, godartet forløp med normal forventet levealder til en progressiv sykdom karakterisert ved angina, hjertesvikt, atrieflimmer, hjerneslag, ondartet arytmi, synkope eller plutselig hjertedød. Sykdomsprogresjon kan relateres til økt venstre ventrikkel hypertrofi og fibrose som fører til forverring av diastolisk (og noen ganger systolisk) funksjon, økt venstre ventrikkel endediastolisk trykk og venstre atrieforstørrelse. Ingen medisinsk behandling har vist seg pålitelig å stoppe eller reversere sykdomsprogresjon. Kliniske studier viste begrenset eller ingen effekt av angiotensinreseptorblokkere eller sen natriumstrømhemmer på sykdomsprogresjon, hjertestruktur og funksjon, treningstoleranse og livskvalitet hos pasienter med HCM. Følgelig er behandlingsanbefalinger fokusert på lindring av symptomer, forebygging av tromboemboliske hendelser og implantasjon av profylaktiske implanterbare hjertestartere hos pasienter med høy risiko for plutselig hjertedød.

Livsstilsintervensjoner inkludert fysisk aktivitet og kosttilskudd av nitrat er trygge og kan forbedre symptomer og tegn hos pasienter med hjertesvikt. Trening er assosiert med en betydelig økning i treningstoleranse, men ser ut til å ha begrenset effekt på mål på hjertemorfologi eller funksjon hos pasienter med HCM. Kosttilskudd med uorganisk nitrat (dvs. konsentrert nitratrik rødbetjuice) forbedrer treningskapasiteten, vasodilatasjon og hjerteutgang, samtidig som den reduserer arterielle bølgerefleksjoner, som er knyttet til venstre ventrikkels diastoliske dysfunksjon og remodellering.

Angiotensinreseptor neprilysinhemmer (ARNI) er en ny behandling som har vist seg å redusere dødelighet og sykehusinnleggelse ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon, mens det pågår et forsøk for å evaluere effekten på hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Nyere foreløpige data tyder på at ARNI forbedrer venstre ventrikkelveggbevegelse og treningstoleranse, samtidig som den reduserer markører for stress i venstre ventrikkelvegg. Effekten av ARNI på parametere for hjertefunksjon og remodellering er ikke tidligere beskrevet ved hjertesvikt. Flere forsøk pågår for å gi mekanistisk innsikt i effekten av ARNI ved hjertesvikt. Effekten av ARNI er ikke evaluert hos pasienter med HCM.

Til tross for at både livsstils- og ARNI-intervensjoner kan ha potensiell positiv effekt, har ingen studier så langt evaluert deres effekt på treningstoleranse, hjerteremodellering og livskvalitet hos pasienter med HCM.

Mål og mål:

Målet med prosjektet er å identifisere kliniske og genetiske markører for sykdomsprogresjon og respons på livsstil og farmakologiske intervensjoner hos pasienter med hypertrofisk kardiomyopati. Konkret vil prosjektet undersøke om i) Livsstilsintervensjon som inkluderer fysisk aktivitet og kosttilskudd med uorganisk nitrat, og ii) Angiotensinreseptor neprilysinhemmer, forbedrer funksjonskapasitet, kliniske fenotypiske egenskaper og livskvalitet hos pasienter med HCM.

Studiedesign og metoder:

Etterforskere foreslår å studere minst 225 pasienter fordelt på fem sentre ved å bruke en åpen, tre-arms pilotstudie designet for å evaluere effekten av livsstil (fysisk aktivitet og kosttilskudd med uorganisk nitrat) og farmakologisk intervensjon (angiotensinreseptor neprilysinhemmer sacubitril/valsartan) hos pasienter med HCM som for øyeblikket ikke deltar i noen legemiddelutprøving eller et vanlig treningsregime (dvs. ≤ minutter med trening, ≤ 1 dag per uke de siste 3 månedene). Alle pasienter vil bli administrert et spørreskjema før screening for å bestemme kvalifisering og vil bli randomisert til en intervensjon eller en standard (kontroll) omsorgsgruppe i forholdet 2:1. Dette vil være et samarbeid med etterforskere fra University Hospital Regensburg, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Frankrike), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Italia), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina (Serbia) og University of Newcastle (Storbritannia) som vil sikre sine egne institusjonelle vurderingsnemnds godkjenninger. Måltall er minst 45 pasienter ved hvert senter.

Rekrutteringsprosedyrer:

Potensielt kvalifiserte pasienter vil bli identifisert gjennom kardiologiske klinikker ved de deltakende sentrene. Pasienter vil bli identifisert og kontaktet av medlemmet av studiens forskningsteam. Et informasjonsark vil bli sendt ut på forespørsel. Samtykkeskjemaer vil bli signert av deltakeren og kontrasignert av et medlem av studieteamet under det første forskningsbesøket.

Intervensjoner:

Varigheten av livsstils- og farmakologiske intervensjoner er fire måneder.

Livsstilsintervensjon:

Livsstilsintervensjonen vil bestå av to integrerte komponenter, nemlig fysisk aktivitet og kosttilskudd med uorganisk nitrat.

Den første komponenten av livsstilsintervensjonen er fysisk aktivitetskomponenten er en validert hjemmebasert treningsintervensjon som tar sikte på å øke det daglige fysiske aktivitetsnivået med minst 2000 skritt/dag fra baseline (f. gå i omtrent 30 minutter), minst 5-7 dager per uke, da denne økningen i daglig fysisk aktivitet var assosiert med en 10 % lavere risiko for kardiovaskulære hendelser hos høyrisikopasienter.

For å kontrollere treningsintensiteten vil pasienter bli bedt om å bruke standardisert Borg-skala (0-20) for å rangere opplevd anstrengelse med sikte på å oppnå nivåene mellom 11 - 13 (lett-lett-til noe hardt). Treningsresepten vil bli utviklet individuelt etter hvert som kondisjoneringen finner sted, med vekt på aktivitetsvolum, dvs. varighet før intensitet. Mål vil bli satt av deltakerne, men vi vil presentere potensielle helsegevinster ved å øke fysisk aktivitet med 2000 skritt per dag minst fem dager per uke (≥150 minutter per uke). Ingen styrketrening eller sprengningsaktivitet vil bli foreskrevet og alle aktiviteter vil falle godt innenfor de anbefalte nasjonale retningslinjene for rekreasjonstrening. Deltakerne vil bli bedt om å hydrere tilstrekkelig under trening, og å være oppmerksomme på advarselstegn og symptomer som bør få dem til å slutte å trene og kontakte forskerteamet. Alle pasienter vil bli utstyrt med skrittellere og bedt om å fylle ut en daglig fysisk aktivitetsdagbok som vil bli gjennomgått og diskutert på en ukentlig basis (telefonsamtale) med medlemmet av forskerteamet. Alle studiedeltakere vil føre en treningslogg og få skrittellere.

Den andre komponenten i livsstilsintervensjonen er et kosttilskudd med uorganisk nitrat. En enkeltdose uorganisk nitrat gitt i form av konsentrert nitratrik rødbetjuice (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) inneholdende 6 mmol NO3- i 70 ml flaske. Instruksjoner vil bli gitt for selvadministrering av ernæringsintervensjonen, og pasientene vil bli bedt om å innta rødbetjuice hver morgen til frokosten i 4 måneder.

EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) vil bli administrert ved baseline og FETA-programvaren brukes til å trekke ut diettinformasjon (energi og næringsstoff). Overholdelse av intervensjonen vil bli sporet ved å fullføre aktivitetslogger, ukentlige telefonoppfølginger, skrittellere og selvrapporterte dagbøker.

Farmakologisk intervensjon (angiotensinreseptor neprilysinhemmer sacubitril / valsartan):

Pasienter som oppfyller studiens inklusjons-/eksklusjonskriterier, etter å ha signert det informerte samtykket, vil bli invitert til screeningbesøket. Pasienter som tidligere har fått behandling med angiotensin-konverterende enzymhemmer eller angiotensinreseptorblokker vil kreve en 36-timers utvaskingsperiode før oppstart av sacubitril/valsartan for å redusere risikoen for angioødem.

Behandlingsperioden starter på dag 1 med initial dosering av sacubitril/valsartan, etterfulgt av opptitrering hver 2. til 4. uke, i henhold til forskrivningsinformasjonen, til måldosen på 97/103 mg to ganger daglig. De 3 dosene av sacubitril/valsartan tilgjengelig gjennom hele studien er 24/26 mg (dosenivå 1), 49/51 mg (dosenivå 2) og 97/103 mg (dosenivå 3), hver tatt gjennom munnen to ganger daglig.

Doser kan justeres basert på generell sikkerhet og tolerabilitet. Om nødvendig gjøres dosejusteringer eller eliminering av samtidige medisiner for å lindre bivirkninger. Hvis bivirkningene ikke lindres eller det ikke er mulig å justere samtidig medisinering, kan studiebehandlingen nedtitreres med 1 dosenivå - eller, ved laveste dose, midlertidig seponeres - i 1 til 4 uker. Pasienten kan deretter revurderes og studiebehandlingen nedtitreres ytterligere hver 1. til 4. uke inntil pasienten anses stabil. Når stabilitet er oppnådd, utfordres pasienten på nytt med opptitrering til måldosen. Hvis pasienten avbryter studiemedisinen, anbefales pasienten å returnere til klinikken for et avsluttet studiebesøk. Pasienter gjennomgår behandling i fire måneder.

Kontrollgruppe / Vanlig omsorg Pasienter med HCM mottar vanligvis ikke trenings- og/eller ernæringsterapi. Valget av en komparator for vanlig behandling (ingen intervensjon) i denne pilotstudien reflekterer derfor situasjonen for de aller fleste pasienter med HCM. I denne studien vil intervensjons- og kontrollgruppen få vanlig medisinsk behandling for HCM i henhold til nasjonale og lokale retningslinjer. Deltakerne i kontrollgruppen vil også bli utstyrt med aktivitetslogger, ukentlig telefonoppfølging, skrittellere og selvrapporterte dagbøker, men vil bli bedt om å ikke endre fysisk aktivitet og kostholdsvaner i løpet av studien.

Forskningsbesøk Kvalifiserte deltakere vil delta på de kliniske forskningsfasilitetene til fem deltakende sentre for totalt 5 besøk, dvs. to ved baseline (besøk 1 og besøk 2), og to ved 4-måneders (besøk 3 og besøk 4) når vurderingene utført under Besøk 1 og 3 (detaljert nedenfor) vil bli gjentatt.

Pasienter vil bli gitt nye aktivitetslogger ved slutten av 4-måneders protokollperiode, og disse loggene vil bli gjennomgått 3 måneder senere (7 måneder etter studiestart) under oppfølgingsbesøket (besøk 5) Under dette besøket vil pasientene bli bedt om å komplette livskvalitetsspørreskjemaer. I tillegg vil fysisk aktivitet bli gjennomgått og pasienter vil bli bedt om å gjenta kardiopulmonal treningstest.

Deltakerne vil bli kontaktet via e-post, telefon eller snakket med personlig for å diskutere prosjektet og vil bli tatt gjennom informasjonsarket for å sikre at de forstår studiens natur.

Følgende testing vil bli utført ved studiestart og avslutning:

1. Blod, kroppssammensetning, elektrokardiografi, kardiell autonom funksjon, arteriell stivhet.
2. Hjerte- og lungeanstrengelsestesting i kombinasjon med ekkokardiografi.
3. Hjertemagnetisk resonansavbildning hos pasienter uten implanterbare enheter.
4. Spørreskjemaer for livskvalitet, angst og depresjon og matfrekvens.

Finansiering: Dette prosjektet har mottatt midler fra EUs Horizon 2020 Research and Innovation Program under Grant Agreement no. 777204.