Estilo de vida e intervenciones farmacológicas en la miocardiopatía hipertrófica (SILICOFCM)

Antecedentes y justificación del estudio:

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más común y afecta a una de cada 500 personas. La causa predominante es la mutación de genes que codifican componentes proteicos del sarcómero cardíaco. Los mecanismos que conducen desde una mutación del gen del sarcómero hasta la expresión fenotípica de la MCH son poco conocidos, lo que impide la búsqueda de un tratamiento que pueda interrumpir el proceso fisiopatológico.

El diagnóstico clínico de la MCH se basa en la hipertrofia del ventrículo izquierdo que no puede explicarse por factores extrínsecos como el aumento de la poscarga. El curso de la enfermedad es muy variable, desde un curso benigno asintomático con una expectativa de vida normal hasta una enfermedad progresiva caracterizada por angina, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, arritmia maligna, síncope o muerte cardíaca súbita. La progresión de la enfermedad puede estar relacionada con el aumento de la hipertrofia y la fibrosis del ventrículo izquierdo, lo que conduce al empeoramiento de la función diastólica (y, en ocasiones, de la sistólica), al aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y al agrandamiento de la aurícula izquierda. No se ha demostrado de manera confiable que ningún tratamiento médico detenga o revierta la progresión de la enfermedad. Los ensayos clínicos demostraron un efecto limitado o nulo de los bloqueadores de los receptores de angiotensina o del inhibidor tardío de la corriente de sodio sobre la progresión de la enfermedad, la estructura y función cardíacas, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida en pacientes con MCH. En consecuencia, las recomendaciones de tratamiento se centran en el alivio de los síntomas, la prevención de eventos tromboembólicos y la implantación de desfibriladores automáticos implantables profilácticos en pacientes con alto riesgo de muerte súbita cardíaca.

Las intervenciones en el estilo de vida, incluida la actividad física y la suplementación con nitratos en la dieta, son seguras y pueden mejorar los síntomas y signos en pacientes con insuficiencia cardíaca. El entrenamiento físico se asocia con un aumento significativo en la tolerancia al ejercicio, pero parece tener un efecto limitado en las medidas de morfología o función cardíaca en pacientes con MCH. Suplementos dietéticos con nitrato inorgánico (es decir, jugo de remolacha concentrado rico en nitratos) mejora la capacidad de ejercicio, la vasodilatación y las reservas de gasto cardíaco mientras reduce los reflejos de las ondas arteriales, que están relacionados con una disfunción diastólica y remodelación del ventrículo izquierdo.

El inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI) es un tratamiento novedoso que ha demostrado reducir la mortalidad y la hospitalización en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, mientras que hay un ensayo en curso para evaluar su efecto sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. Datos preliminares recientes sugieren que el ARNI mejora el movimiento de la pared del ventrículo izquierdo y la tolerancia al ejercicio, al mismo tiempo que reduce los marcadores de estrés de la pared del ventrículo izquierdo. El impacto de ARNI en los parámetros de la función cardíaca y la remodelación no se ha descrito previamente en la insuficiencia cardíaca. Varios ensayos están en curso con el objetivo de proporcionar información mecanicista sobre el efecto de ARNI en la insuficiencia cardíaca. El efecto de ARNI no ha sido evaluado en pacientes con MCH.

A pesar de que las intervenciones de estilo de vida y ARNI pueden tener un efecto positivo potencial, ningún estudio hasta ahora ha evaluado su efecto sobre la tolerancia al ejercicio, la remodelación cardíaca y la calidad de vida en pacientes con MCH.

Finalidad y objetivos:

El objetivo del proyecto es identificar marcadores clínicos y genéticos de progresión de la enfermedad y respuesta al estilo de vida e intervenciones farmacológicas en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Específicamente, el proyecto examinará si i) la intervención en el estilo de vida que incorpora actividad física y suplementos dietéticos con nitrato inorgánico, y ii) el inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina mejoran la capacidad funcional, las características fenotípicas clínicas y la calidad de vida en pacientes con MCH.

Diseño y métodos del estudio:

Los investigadores proponen estudiar al menos 225 pacientes en cinco centros mediante un ensayo piloto de tres brazos de etiqueta abierta diseñado para evaluar el efecto del estilo de vida (actividad física y suplementos dietéticos con nitrato inorgánico) y la intervención farmacológica (inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina sacubitrilo/valsartán) en pacientes con MCH que actualmente no participan en ningún ensayo farmacológico o en un régimen de ejercicio regular (es decir, ≤ minutos de ejercicio, ≤ 1 día a la semana durante los 3 meses anteriores). A todos los pacientes se les administrará un cuestionario de preselección para determinar la elegibilidad y se les asignará al azar a una intervención o un grupo de atención estándar (control) en una proporción de 2:1. Este será un esfuerzo de colaboración con investigadores del University Hospital Regensburg, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Francia), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Italia), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina (Serbia) y University of Newcastle (Reino Unido) quienes obtendrán sus propias aprobaciones de la Junta de Revisión Institucional. El número objetivo es de al menos 45 pacientes en cada centro.

Procedimientos de contratación:

Los pacientes potencialmente elegibles serán identificados a través de las consultas de Cardiología de los centros participantes. Los pacientes serán identificados y contactados por el miembro del equipo de investigación del estudio. Una hoja de información será enviada por correo a petición. Los formularios de consentimiento serán firmados por el participante y refrendados por un miembro del equipo de estudio durante la primera visita de investigación.

Intervenciones:

La duración del estilo de vida y las intervenciones farmacológicas es de cuatro meses.

Intervención en el estilo de vida:

La intervención en el estilo de vida constará de dos componentes integrados, es decir, actividad física y suplementos dietéticos con nitrato inorgánico.

El primer componente de la intervención de estilo de vida es el componente de actividad física, es una intervención validada de ejercicio en el hogar que tiene como objetivo aumentar el nivel de actividad física diaria en al menos 2000 pasos/día desde el inicio (p. caminar durante aproximadamente 30 minutos), al menos 5-7 días a la semana, ya que este incremento en la actividad física diaria se asoció con un 10% menos de riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Para controlar la intensidad del ejercicio, se indicará a los pacientes que utilicen la escala de Borg estandarizada (0-20) para calificar el esfuerzo percibido con el objetivo de alcanzar los niveles entre 11 y 13 (fácil-ligero-algo difícil). La prescripción del ejercicio progresará individualmente a medida que se produzca el acondicionamiento, con énfasis en el volumen de actividad, es decir, la duración antes que la intensidad. Los participantes establecerán los objetivos, pero presentaremos los beneficios potenciales para la salud de aumentar la actividad física en 2000 pasos por día al menos cinco días a la semana (≥150 minutos por semana). No se prescribirá ningún entrenamiento de fuerza o actividad de ráfaga y todas las actividades se ajustarán a las pautas nacionales recomendadas para el ejercicio recreativo. Se aconsejará a los participantes que se hidraten adecuadamente durante el ejercicio y que estén atentos a los signos y síntomas de advertencia que deberían incitarlos a dejar de hacer ejercicio y ponerse en contacto con el equipo de investigación. A todos los pacientes se les proporcionará un podómetro y se les pedirá que completen un diario de actividad física que será revisado y discutido semanalmente (llamada telefónica) con el miembro del equipo de investigación. Todos los participantes del estudio mantendrán un registro de ejercicio y se les proporcionarán podómetros.

El segundo componente de la intervención en el estilo de vida es una suplementación dietética con nitrato inorgánico. Una dosis única de nitrato inorgánico administrada en forma de jugo de remolacha concentrado rico en nitrato (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, Reino Unido) que contiene 6 mmol de NO3- en una botella de 70 ml. Se proporcionarán instrucciones para la autoadministración de la intervención nutricional y se pedirá a los pacientes que consuman jugo de remolacha todas las mañanas con el desayuno durante 4 meses.

El cuestionario de frecuencia de alimentos EPIC (FFQ) se administrará al inicio y el software FETA se utilizará para extraer información dietética (energía y nutrientes). Se hará un seguimiento de la adherencia a la intervención mediante la realización de registros de actividad, seguimientos telefónicos semanales, podómetros y diarios autoinformados.

Intervención Farmacológica (inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina sacubitrilo/valsartán):

Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión del estudio, previa firma del consentimiento informado, serán invitados a la visita de selección. Los pacientes que recibieron previamente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina requerirán un período de lavado de 36 horas antes de iniciar el sacubitrilo/valsartán para reducir el riesgo de angioedema.

El período de tratamiento comienza el día 1 con la dosis inicial de sacubitrilo/valsartán, seguida de un aumento de la dosis cada 2 a 4 semanas, de acuerdo con la información de prescripción, hasta la dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día. Las 3 dosis de sacubitrilo/valsartán disponibles a lo largo del estudio son 24/26 mg (nivel de dosis 1), 49/51 mg (nivel de dosis 2) y 97/103 mg (nivel de dosis 3), cada una administrada por vía oral dos veces al día.

Las dosis pueden ajustarse en función de la seguridad y la tolerabilidad generales. Si es necesario, se realizan ajustes de dosis o eliminación de medicamentos concomitantes para paliar los efectos adversos. Si los efectos adversos no se alivian o no es posible ajustar los medicamentos concomitantes, el tratamiento del estudio puede reducirse en 1 nivel de dosis o, en la dosis más baja, suspenderse temporalmente durante 1 a 4 semanas. Luego, se puede volver a evaluar al paciente y reducir aún más el tratamiento del estudio cada 1 a 4 semanas hasta que se considere que el paciente está estable. Una vez que se logra la estabilidad, se vuelve a desafiar al paciente con una titulación ascendente hasta la dosis objetivo. Si el paciente interrumpe el medicamento del estudio, se le aconseja que regrese a la clínica para una visita de finalización del estudio. Los pacientes se someten a tratamiento durante cuatro meses.

Grupo de control/Cuidados habituales Los pacientes con MCH normalmente no reciben terapias nutricionales o de ejercicio. Por lo tanto, la elección de un comparador de atención habitual (sin intervención) en este estudio piloto refleja la situación de la gran mayoría de los pacientes con MCH. En este estudio, el grupo de intervención y el de control recibirán el tratamiento médico habitual para la MCH de acuerdo con las pautas nacionales y locales. A los participantes del grupo de control también se les proporcionarán registros de actividad, seguimientos telefónicos semanales, podómetros y diarios autoinformados, pero se les pedirá que no cambien su actividad física ni sus hábitos alimentarios durante el estudio.

Visitas de investigación Los participantes elegibles asistirán a las Instalaciones de investigación clínica de cinco centros participantes para un total de 5 visitas, es decir, dos al inicio (Visita 1 y Visita 2) y dos a los 4 meses (Visita 3 y Visita 4) cuando las evaluaciones realizadas durante Se repetirán las visitas 1 y 3 (detalladas a continuación).

Los pacientes recibirán nuevos registros de actividad al final del período de protocolo de 4 meses y estos registros se revisarán 3 meses después (7 meses después del inicio del estudio) durante la visita de seguimiento (Visita 5). Durante esta visita, se les pedirá a los pacientes que Completar cuestionarios de calidad de vida. Además, se revisará la actividad física y se pedirá a los pacientes que repitan la prueba de ejercicio cardiopulmonar.

Se contactará a los participantes por correo electrónico, teléfono o en persona para discutir el proyecto y se les guiará a través de la hoja de información para asegurarse de que comprendan la naturaleza del estudio.

Las siguientes pruebas se realizarán al inicio y al final del estudio:

1. Bloods, composición corporal, electrocardiografía, función autonómica cardiaca, rigidez arterial.
2. Prueba de ejercicio cardiopulmonar en combinación con ecocardiografía.
3. Resonancia magnética cardíaca en pacientes sin dispositivos implantables.
4. Cuestionarios de Calidad de Vida, Ansiedad y Depresión y Frecuencia Alimentaria.

Financiamiento: Este proyecto ha recibido financiamiento del Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea bajo el Acuerdo de subvención no. 777204.