Lifestyle- ja farmakologiset interventiot hypertrofisessa kardiomyopatiassa (SILICOFCM)

Tutkimuksen tausta ja perustelut:

Hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) on yleisin perinnöllinen sydänsairaus, jota sairastaa yksi henkilö 500:sta. Pääasiallinen syy on sydämen sarkomeerin proteiinikomponentteja koodaavien geenien mutaatio. Sarkomeerigeenimutaatiosta HCM:n fenotyyppiseen ilmentymiseen johtavat mekanismit ovat huonosti ymmärrettyjä, mikä vaikeuttaa patofysiologista prosessia häiritsevän hoidon etsimistä.

HCM:n kliininen diagnoosi perustuu vasemman kammion hypertrofiaan, jota ei voida selittää ulkoisilla tekijöillä, kuten lisääntyneellä jälkikuormalla. Taudin kulku on hyvin vaihtelevaa, ja se vaihtelee oireettomasta, hyvänlaatuisesta ja normaalin elinajanodoteesta etenevään sairauteen, jolle on tunnusomaista angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä, aivohalvaus, pahanlaatuinen rytmihäiriö, pyörtyminen tai äkillinen sydänkuolema. Sairauden eteneminen voi liittyä lisääntyvään vasemman kammion hypertrofiaan ja fibroosiin, mikä johtaa diastolisen (ja joskus systolisen) toiminnan huononemiseen, kohonneeseen vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen ja vasemman eteisen laajentumiseen. Mitään lääketieteellistä hoitoa ei ole luotettavasti osoitettu pysäyttävän tai kääntävän taudin etenemistä. Kliiniset tutkimukset osoittivat, että angiotensiinireseptorin salpaajilla tai myöhäisen natriumvirran estäjillä on rajoitettu tai ei ollenkaan vaikutusta sairauden etenemiseen, sydämen rakenteeseen ja toimintaan, rasituksen sietokykyyn ja elämänlaatuun HCM-potilailla. Näin ollen hoitosuositukset keskittyvät oireiden lievitykseen, tromboembolisten tapahtumien ehkäisyyn ja profylaktisesti implantoitavien kardiovertteridefibrillaattorien implantointiin potilaille, joilla on suuri äkillisen sydänkuoleman riski.

Lifestyle-toimenpiteet, mukaan lukien fyysinen aktiivisuus ja ravinnon nitraattilisä, ovat turvallisia ja voivat parantaa sydämen vajaatoimintapotilaiden oireita ja oireita. Harjoitusharjoittelu liittyy merkittävään rasitustoleranssin lisääntymiseen, mutta sillä näyttää olevan rajallinen vaikutus sydämen morfologiaan tai toimintaan potilailla, joilla on HCM. Ravintolisä epäorgaanisella nitraatilla (esim. tiivistetty nitraattirikas punajuurimehu) parantaa harjoituskapasiteettia, verisuonten laajenemista ja sydämen minuuttivarantoja samalla, kun se vähentää valtimoaaltoheijastuksia, jotka liittyvät vasemman kammion diastoliseen toimintahäiriöön ja uudelleenmuodostumiseen.

Angiotensiinireseptorin neprilysiini-inhibiittori (ARNI) on uusi hoitomuoto, jonka on osoitettu vähentävän kuolleisuutta ja sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnassa pienentyneellä ejektiofraktiolla, kun taas käynnissä on tutkimus sen vaikutuksen arvioimiseksi sydämen vajaatoiminnassa säilyneen ejektiofraktion kanssa. Viimeaikaiset alustavat tiedot viittaavat siihen, että ARNI parantaa vasemman kammion seinämän liikettä ja rasituksen sietokykyä samalla, kun se vähentää vasemman kammion seinämän stressin markkereita. ARNI:n vaikutusta sydämen toiminnan ja uudelleenmuodostumisen parametreihin ei ole aiemmin kuvattu sydämen vajaatoiminnassa. Meneillään on useita kokeita, joiden tarkoituksena on tarjota mekaanista tietoa ARNI:n vaikutuksesta sydämen vajaatoimintaan. ARNI:n vaikutusta ei ole arvioitu potilailla, joilla on HCM.

Huolimatta siitä, että sekä elämäntapa- että ARNI-interventioilla voi olla positiivisia vaikutuksia, mikään tutkimus ei ole toistaiseksi arvioinut niiden vaikutusta rasituksen sietokykyyn, sydämen uudistumiseen ja elämänlaatuun HCM-potilailla.

Tavoitteet ja tavoitteet:

Hankkeen tavoitteena on tunnistaa kliiniset ja geneettiset markkerit sairauden etenemisestä ja vasteesta elämäntapaan ja farmakologisiin toimenpiteisiin potilailla, joilla on hypertrofinen kardiomyopatia. Hankkeessa tutkitaan erityisesti, parantavatko i) elämäntapainterventiot, joihin sisältyy fyysistä aktiivisuutta ja ravintolisää epäorgaanisella nitraatilla, ja ii) angiotensiinireseptorin neprilysiinin estäjä, parantavatko HCM-potilaiden toimintakykyä, kliinisiä fenotyyppisiä ominaisuuksia ja elämänlaatua.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät:

Tutkijat ehdottavat, että tutkitaan vähintään 225 potilasta viidessä keskuksessa käyttämällä avointa, kolmihaaraista pilottitutkimusta, jonka tarkoituksena on arvioida elämäntavan (fyysinen aktiivisuus ja ravintolisä epäorgaanisella nitraatilla) ja farmakologisen toimenpiteen (angiotensiinireseptorin neprilysiinin estäjä sacubitril / valsartaani) vaikutusta. HCM-potilailla, jotka eivät tällä hetkellä osallistu mihinkään lääketutkimukseen tai säännölliseen harjoitusohjelmaan (esim. ≤ minuuttia harjoittelua, ≤ 1 päivä viikossa edellisten 3 kuukauden aikana). Kaikille potilaille lähetetään esiseulontakysely kelpoisuuden määrittämiseksi, ja heidät satunnaistetaan interventio- tai (kontrolli-) hoitoryhmään suhteessa 2:1. Tämä tehdään yhteistyössä Regensburgin yliopistollisen sairaalan, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Ranska), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florencen (Italia), Vojvodinan kardiovaskulaaristen sairauksien instituutin (Serbia) ja Newcastlen yliopiston (Yhdistynyt kuningaskunta) tutkijoiden kanssa. jotka hankkivat omat Institutional Review Boardin hyväksynnät. Tavoitemäärä on vähintään 45 potilasta jokaisessa keskuksessa.

Rekrytointimenettelyt:

Mahdollisesti kelpoiset potilaat tunnistetaan osallistuvien keskusten kardiologian klinikoiden kautta. Tutkimusryhmän jäsen tunnistaa potilaat ja ottaa niihin yhteyttä. Tietolomake lähetetään pyynnöstä. Osallistuja allekirjoittaa suostumuslomakkeet ja tutkimusryhmän jäsen allekirjoittaa ne ensimmäisen tutkimusvierailun aikana.

Interventiot:

Elintapa- ja lääkehoitojen kesto on neljä kuukautta.

Lifestyle Interventio:

Elintapainterventio koostuu kahdesta integroidusta osasta eli fyysisestä aktiivisuudesta ja ravintolisästä epäorgaanisella nitraatilla.

Ensimmäinen osa elämäntapainterventiosta on fyysinen aktiivisuuskomponentti on validoitu kotipohjainen harjoitusinterventio, jonka tavoitteena on lisätä päivittäistä fyysistä aktiivisuutta vähintään 2000 askelta päivässä lähtötasosta (esim. kävely noin 30 minuuttia), vähintään 5-7 päivää viikossa, koska tämä päivittäisen fyysisen aktiivisuuden lisäys liittyi 10 % pienempään sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin suuren riskin potilailla.

Harjoituksen intensiteetin hallitsemiseksi potilaita neuvotaan käyttämään standardoitua Borg-asteikkoa (0-20) arvioimaan havaittua rasitusta, jonka tavoitteena on saavuttaa tasot välillä 11 - 13 (helpästä kevyestä hieman kovaan). Liikuntamääräystä etenee yksilöllisesti kuntoilun tapahtuessa painottaen toiminnan määrää eli kestoa ennen intensiteettiä. Osallistujat asettavat tavoitteet, mutta esittelemme mahdollisia terveyshyötyjä liikunnan lisäämisestä 2000 askelta päivässä vähintään viitenä päivänä viikossa (≥150 minuuttia viikossa). Mitään voimaharjoittelua tai pursotusharjoituksia ei määrätä, ja kaikki toiminnot ovat hyvin suositeltujen kansallisten virkistysharjoitusohjeiden mukaisia. Osallistujia neuvotaan nesteyttämään riittävästi harjoituksen aikana ja olemaan valppaana varoitusmerkeistä ja oireista, joiden pitäisi saada heidät lopettamaan harjoittelu ja ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään. Kaikille potilaille toimitetaan askelmittarit ja heitä pyydetään täyttämään päivittäinen fyysinen aktiivisuuspäiväkirja, jota tarkastellaan ja keskustellaan viikoittain (puhelinsoitto) tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Kaikki tutkimukseen osallistuneet pitävät harjoituspäiväkirjaa ja saavat askelmittarit.

Toinen elämäntapainterventiokomponentti on ravintolisä epäorgaanisella nitraatilla. Kerta-annos epäorgaanista nitraattia tiivistetyn nitraattirikkaan punajuurimehun muodossa (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK), joka sisältää 6 mmol NO3- 70 ml:n pullossa. Ohjeet annetaan ravitsemustoimenpiteen omaan antamiseen ja potilaita pyydetään nauttimaan punajuurimehua joka aamu aamiaisen yhteydessä 4 kuukauden ajan.

EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) annetaan lähtötilanteessa ja FETA-ohjelmistoa käytetään ruokavalion (energia- ja ravintoaine)tietojen poimimiseen. Toimenpiteiden noudattamista seurataan toimintalokien, viikoittaisten puhelinseurantatietojen, askelmittareiden ja itse ilmoittamien päiväkirjojen avulla.

Farmakologinen toimenpide (angiotensiinireseptorin neprilysiinin estäjä sacubitril / valsartaan):

Potilaat, jotka täyttävät tutkimukseen osallistumis-/poissulkemiskriteerit allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen, kutsutaan seulontakäynnille. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet angiotensiinikonvertaasin estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajahoitoa, tarvitsevat 36 tunnin huuhtoutumisjakson ennen sakubitriili/valsartaanihoidon aloittamista angioedeeman riskin vähentämiseksi.

Hoitojakso alkaa päivänä 1 sakubitriilin/valsartaanin aloitusannoksella, jota seuraa 2–4 ​​viikon välein lääkemääräystietojen mukaan tavoiteannokseksi 97/103 mg kahdesti vuorokaudessa. Sakubitriili/valsartaanin 3 annosta koko tutkimuksen ajan ovat 24/26 mg (annostaso 1), 49/51 mg (annostaso 2) ja 97/103 mg (annostaso 3), kukin suun kautta kahdesti vuorokaudessa.

Annoksia voidaan muuttaa yleisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Tarvittaessa annosta muutetaan tai samanaikaiset lääkkeet eliminoidaan haittavaikutusten lievittämiseksi. Jos haittavaikutukset eivät lievity tai samanaikaisia ​​lääkkeitä ei ole mahdollista säätää, tutkimushoitoa voidaan titrata 1 annostasolla tai, pienimmällä annoksella, tilapäisesti keskeyttää 1-4 viikon ajaksi. Potilas voidaan sitten arvioida uudelleen ja tutkimushoitoa edelleen titrata alas 1-4 viikon välein, kunnes potilaan katsotaan olevan vakaa. Kun stabiilisuus on saavutettu, potilas altistetaan uudelleen titraamalla tavoiteannokseen. Jos potilas keskeyttää tutkimuslääkityksen, potilasta neuvotaan palaamaan klinikalle tutkimuksen loppukäynnille. Potilaita hoidetaan neljä kuukautta.

Kontrolliryhmä / Tavallinen hoito HCM-potilaat eivät yleensä saa liikunta- ja/tai ravitsemushoitoja. Tämän pilottitutkimuksen tavanomaisen hoitovertailun (ei interventiota) valinta heijastaa siksi tilannetta suurimman osan HCM-potilaista. Tässä tutkimuksessa interventio- ja kontrolliryhmä saa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa HCM:lle kansallisten ja paikallisten ohjeiden mukaisesti. Kontrolliryhmän osallistujille toimitetaan myös aktiivisuuslokit, viikoittainen puhelinseuranta, askelmittarit ja itse ilmoittamat päiväkirjat, mutta heitä pyydetään olemaan muuttamatta fyysistä aktiivisuuttaan ja ruokailutottumuksiaan tutkimuksen aikana.

Tutkimuskäynnit Tukikelpoiset osallistujat osallistuvat viiden osallistuvan keskuksen kliinisiin tutkimustiloihin yhteensä 5 käyntiä varten, eli kaksi lähtötilanteessa (käynti 1 ja käynti 2) ja kaksi 4 kuukauden kuluttua (käynti 3 ja käynti 4), kun arvioinnit suoritetaan aikana Käynnit 1 ja 3 (yksityiskohtaiset tiedot alla) toistetaan.

Potilaille annetaan uudet aktiivisuuslokit 4 kuukauden protokollajakson lopussa ja nämä lokit tarkistetaan 3 kuukautta myöhemmin (7 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen) seurantakäynnin aikana (käynti 5). Tämän käynnin aikana potilaita pyydetään täydelliset elämänlaatukyselyt. Lisäksi fyysistä aktiivisuutta tarkastellaan ja potilaita pyydetään toistamaan kardiopulmonaalinen rasitustesti.

Osallistujiin otetaan yhteyttä sähköpostitse, puhelimitse tai keskustellaan henkilökohtaisesti hankkeesta keskustelemiseksi, ja osallistujat ohjataan tietolomakkeen läpi, jotta he ymmärtävät tutkimuksen luonteen.

Seuraavat testit suoritetaan tutkimuksen alussa ja lopussa:

1. Veri, kehon koostumus, elektrokardiografia, sydämen autonominen toiminta, valtimoiden jäykkyys.
2. Kardiopulmonaalinen rasitustesti yhdistettynä kaikukardiografiaan.
3. Sydämen magneettikuvaus potilailla, joilla ei ole implantoitavia laitteita.
4. Elämänlaatua, ahdistusta ja masennusta sekä ruokatiheyttä koskevat kyselylomakkeet.

Rahoitus: Tämä hanke on saanut rahoitusta Euroopan unionin Horisontti 2020 -tutkimus- ja innovaatioohjelmasta avustussopimuksen nro. 777204.