Livsstil og farmakologiske interventioner ved hypertrofisk kardiomyopati (SILICOFCM)

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen:

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den mest almindelige arvelige hjertesygdom, der rammer én ud af 500 individer. Den overvejende årsag er mutation af gener, der koder for proteinkomponenter i hjertesarcomeren. De mekanismer, der fører fra en sarkomer-genmutation til fænotypisk ekspression af HCM, er dårligt forstået, hvilket hindrer søgningen efter en behandling, der kan forstyrre den patofysiologiske proces.

Den kliniske diagnose af HCM er baseret på hypertrofi af venstre ventrikel, der ikke kan forklares med ydre faktorer såsom øget afterload. Sygdomsforløbet er meget varierende og spænder fra et asymptomatisk, godartet forløb med normal forventet levetid til en fremadskridende sygdom karakteriseret ved angina, hjertesvigt, atrieflimren, slagtilfælde, ondartet arytmi, synkope eller pludselig hjertedød. Sygdomsprogression kan relateres til øget venstre ventrikulær hypertrofi og fibrose, hvilket fører til forværring af diastolisk (og lejlighedsvis systolisk) funktion, øget venstre ventrikel end-diastolisk tryk og venstre atriel udvidelse. Ingen medicinsk behandling har vist sig pålideligt at standse eller vende sygdomsprogression. Kliniske forsøg viste begrænset eller ingen effekt af angiotensinreceptorblokkere eller sen natriumstrømhæmmer på sygdomsprogression, hjertestruktur og funktion, træningstolerance og livskvalitet hos patienter med HCM. Derfor er behandlingsanbefalinger fokuseret på lindring af symptomer, forebyggelse af tromboemboliske hændelser og implantation af profylaktiske implanterbare cardioverter-defibrillatorer hos patienter med høj risiko for pludselig hjertedød.

Livsstilsinterventioner, herunder fysisk aktivitet og kosttilskud af nitrat, er sikre og kan forbedre symptomer og tegn hos patienter med hjertesvigt. Træning er forbundet med en signifikant stigning i træningstolerance, men synes at have begrænset effekt på mål for hjertemorfologi eller -funktion hos patienter med HCM. Kosttilskud med uorganisk nitrat (dvs. koncentreret nitrat-rig rødbedejuice) forbedrer træningskapaciteten, vasodilatation og hjerteoutputreserver, mens den reducerer arterielle bølgerefleksioner, som er forbundet med en venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion og remodellering.

Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) er en ny behandling, der har vist sig at reducere dødelighed og hospitalsindlæggelse ved hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion, mens der er et igangværende forsøg for at evaluere dens effekt på hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion. Nylige foreløbige data tyder på, at ARNI forbedrer venstre ventrikelvægs bevægelse og træningstolerance, mens det reducerer markører for venstre ventrikelvægs spænding. Indvirkningen af ​​ARNI på parametre for hjertefunktion og ombygning er ikke tidligere beskrevet ved hjertesvigt. Adskillige forsøg er i gang med det formål at give mekanistisk indsigt i effekten af ​​ARNI ved hjertesvigt. Effekten af ​​ARNI er ikke blevet evalueret hos patienter med HCM.

På trods af at både livsstils- og ARNI-interventioner kan have potentiel positiv effekt, har ingen undersøgelse hidtil evalueret deres effekt på træningstolerance, hjerteombygning og livskvalitet hos patienter med HCM.

Mål og mål:

Formålet med projektet er at identificere kliniske og genetiske markører for sygdomsprogression og respons på livsstil og farmakologiske indgreb hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati. Konkret vil projektet undersøge, om i) Livsstilsintervention, der inkorporerer fysisk aktivitet og kosttilskud med uorganisk nitrat, og ii) Angiotensinreceptor neprilysinhæmmer, forbedrer funktionskapacitet, kliniske fænotypiske karakteristika og livskvalitet hos patienter med HCM.

Studiedesign og metoder:

Efterforskere foreslår at studere mindst 225 patienter på tværs af fem centre ved hjælp af et åbent, tre-arms pilotforsøg designet til at evaluere effekten af ​​livsstil (fysisk aktivitet og kosttilskud med uorganisk nitrat) og farmakologisk intervention (angiotensinreceptor neprilysinhæmmer sacubitril/valsartan) hos patienter med HCM, som i øjeblikket ikke deltager i nogen lægemiddelforsøg eller et regelmæssigt træningsregime (dvs. ≤ minutters træning, ≤ 1 dag om ugen i de foregående 3 måneder). Alle patienter vil blive administreret et præ-screeningsspørgeskema for at bestemme egnethed og vil blive randomiseret til en intervention eller en standard (kontrol) plejegruppe i forholdet 2:1. Dette vil være et samarbejde med efterforskere fra University Hospital Regensburg, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Frankrig), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Italien), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina (Serbien) og University of Newcastle (Storbritannien) som vil sikre deres egne institutionelle revisionsnævns godkendelser. Måltallet er mindst 45 patienter på hvert center.

Ansættelsesprocedurer:

Potentielt kvalificerede patienter vil blive identificeret gennem kardiologiske klinikker i de deltagende centre. Patienterne vil blive identificeret og kontaktet af medlemmet af undersøgelsens forskningsteam. Et informationsark udsendes efter anmodning. Samtykkeformularer vil blive underskrevet af deltageren og medunderskrevet af et medlem af undersøgelsesteamet under det første forskningsbesøg.

Interventioner:

Varigheden af ​​livsstils- og farmakologiske interventioner er fire måneder.

Livsstilsintervention:

Livsstilsinterventionen vil bestå af to integrerede komponenter, nemlig fysisk aktivitet og kosttilskud med uorganisk nitrat.

Den første komponent i livsstilsinterventionen er fysisk aktivitetskomponent er en valideret hjemmebaseret træningsintervention, der sigter mod at øge det daglige fysiske aktivitetsniveau med mindst 2000 skridt/dag fra baseline (f. gang i cirka 30 minutter), mindst 5-7 dage om ugen, da denne stigning i daglig fysisk aktivitet var forbundet med en 10 % lavere risiko for kardiovaskulære hændelser hos højrisikopatienter.

For at kontrollere træningsintensiteten vil patienter blive instrueret i at bruge standardiseret Borg-skala (0-20) til at vurdere opfattet anstrengelse med henblik på at opnå niveauerne mellem 11 - 13 (let-let-til noget hårdt). Træningsordinationen vil blive udviklet individuelt, efterhånden som konditioneringen finder sted, med vægt på aktivitetsvolumen, dvs. varighed før intensitet. Mål vil blive sat af deltagerne, men vi vil præsentere potentielle sundhedsmæssige fordele ved at øge fysisk aktivitet med 2000 skridt om dagen mindst fem dage om ugen (≥150 minutter om ugen). Ingen styrketræning eller burst-aktivitet vil blive ordineret, og alle aktiviteter vil falde godt inden for de anbefalede nationale retningslinjer for rekreativ træning. Deltagerne vil blive bedt om at hydrere tilstrækkeligt under træningen og at være opmærksomme på advarselstegn og symptomer, der burde få dem til at stoppe med at træne og kontakte forskerholdet. Alle patienter vil blive forsynet med skridttællere og bedt om at udfylde en daglig fysisk aktivitetsdagbog, som vil blive gennemgået og diskuteret på ugentlig basis (telefonopkald) med medlemmet af forskerholdet. Alle undersøgelsesdeltagere vil føre en træningslog og blive forsynet med skridttællere.

Den anden komponent i livsstilsinterventionen er et kosttilskud med uorganisk nitrat. En enkelt dosis uorganisk nitrat givet i form af koncentreret nitratrig rødbedejuice (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) indeholdende 6 mmol NO3- i 70 ml flaske. Der vil blive givet instruktioner til selvadministration af ernæringsinterventionen, og patienterne vil blive bedt om at indtage rødbedejuice hver morgen med morgenmaden i 4 måneder.

EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) vil blive administreret ved baseline, og FETA-softwaren bruges til at udtrække kostoplysninger (energi og næringsstoffer). Overholdelse af interventionen vil blive sporet ved udfyldelse af aktivitetslogfiler, ugentlige telefonopfølgninger, skridttællere og selvrapporterede dagbøger.

Farmakologisk intervention (angiotensinreceptor neprilysinhæmmer sacubitril/valsartan):

Patienter, der opfylder undersøgelsens inklusions-/eksklusionskriterier, efter at have underskrevet det informerede samtykke, vil blive inviteret til screeningsbesøget. Patienter, der tidligere har fået behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmer eller angiotensinreceptorblokker, vil kræve en 36-timers udvaskningsperiode før påbegyndelse af sacubitril/valsartan for at reducere risikoen for angioødem.

Behandlingsperioden begynder på dag 1 med initial dosering af sacubitril/valsartan, efterfulgt af optitrering hver 2. til 4. uge, ifølge ordinationsinformationen, til måldosis på 97/103 mg to gange dagligt. De 3 doser sacubitril/valsartan, der er tilgængelige gennem hele undersøgelsen, er 24/26 mg (dosisniveau 1), 49/51 mg (dosisniveau 2) og 97/103 mg (dosisniveau 3), hver indtaget gennem munden to gange dagligt.

Doser kan justeres baseret på overordnet sikkerhed og tolerabilitet. Om nødvendigt foretages dosisjusteringer eller eliminering af samtidig medicin for at lindre bivirkninger. Hvis bivirkninger ikke afhjælpes, eller det ikke er muligt at justere samtidig medicin, kan undersøgelsesbehandlingen nedtitreres med 1 dosisniveau - eller ved den laveste dosis midlertidigt seponeres - i 1 til 4 uger. Patienten kan derefter revurderes og undersøgelsesbehandlingen nedtitreres yderligere hver 1. til 4. uge, indtil patienten vurderes at være stabil. Når først stabilitet er opnået, udfordres patienten igen med optitrering til måldosis. Hvis patienten ophører med undersøgelsesmedicinen, rådes patienten til at vende tilbage til klinikken for et afslutningsbesøg. Patienterne gennemgår behandling i fire måneder.

Kontrolgruppe / sædvanlig pleje Patienter med HCM modtager typisk ikke trænings- og/eller ernæringsterapier. Valget af en almindelig pleje (ingen intervention) komparator i dette pilotstudie afspejler derfor situationen for langt de fleste patienter med HCM. I denne undersøgelse vil interventions- og kontrolgruppen modtage sædvanlig medicinsk behandling for HCM i henhold til nationale og lokale retningslinjer. Deltagerne i kontrolgruppen vil også blive forsynet med aktivitetslogfiler, ugentlige telefonopfølgninger, skridttællere og selvrapporterede dagbøger, men vil blive bedt om ikke at ændre deres fysiske aktivitet og kostvaner under undersøgelsen.

Forskningsbesøg Kvalificerede deltagere vil deltage i de kliniske forskningsfaciliteter på fem deltagende centre for i alt 5 besøg, dvs. to ved baseline (besøg 1 og besøg 2) og to ved 4-måneders (besøg 3 og besøg 4), når vurderingerne udført under Besøg 1 og 3 (detaljeret nedenfor) vil blive gentaget.

Patienterne vil få udleveret nye aktivitetslogfiler ved slutningen af ​​4-måneders protokolperiode, og disse logfiler vil blive gennemgået 3 måneder senere (7 måneder efter studiestart) under opfølgningsbesøget (besøg 5) Under dette besøg vil patienterne blive bedt om at komplette livskvalitetsspørgeskemaer. Derudover vil den fysiske aktivitet blive gennemgået, og patienterne vil blive bedt om at gentage hjerte-lunge-træningstesten.

Deltagerne vil blive kontaktet via e-mail, telefon eller personligt talt med for at diskutere projektet og vil blive ført gennem informationsarket for at sikre, at de forstår undersøgelsens art.

Følgende test vil blive udført ved studiestart og afslutning:

1. Blod, kropssammensætning, elektrokardiografi, kardiel autonom funktion, arteriel stivhed.
2. Kardiopulmonal træningstest i kombination med ekkokardiografi.
3. Hjertemagnetisk resonansbilleddannelse hos patienter uden implanterbare enheder.
4. Spørgeskemaer om livskvalitet, angst og depression og madfrekvens.

Finansiering: Dette projekt har modtaget støtte fra EU's Horizon 2020 Research and Innovation Program under tilskudsaftale nr. 777204.