비대성 심근병증의 생활습관과 약물적 중재 (SILICOFCM)

연구 배경 및 이론적 근거:

비대성 심근병증(HCM)은 가장 흔한 유전성 심장 질환으로, 500명 중 1명꼴로 발병합니다. 주된 원인은 심장 근절의 단백질 성분을 암호화하는 유전자의 돌연변이입니다. sarcomere 유전자 돌연변이에서 HCM의 표현형 발현으로 이어지는 메커니즘은 제대로 이해되지 않아 병태생리학적 과정을 방해할 수 있는 치료법을 찾는 데 방해가 됩니다.

HCM의 임상적 진단은 후부하 증가와 같은 외인성 요인으로 설명할 수 없는 좌심실의 비대를 기반으로 합니다. 질병의 경과는 정상 기대 수명을 갖는 무증상의 양성 경과부터 협심증, 심부전, 심방 세동, 뇌졸중, 악성 부정맥, 실신 또는 심장 돌연사를 특징으로 하는 진행성 질환에 이르기까지 매우 다양합니다. 질병 진행은 이완기(때로는 수축기) 기능의 악화, 좌심실 이완기 말압 증가 및 좌심방 확장으로 이어지는 좌심실 비대 및 섬유증의 증가와 관련될 수 있습니다. 질병 진행을 중단시키거나 역전시키는 것으로 확실하게 입증된 의학적 치료법은 없습니다. 임상 시험에서 안지오텐신 수용체 차단제 또는 후기 나트륨 전류 억제제가 HCM 환자의 질병 진행, 심장 구조 및 기능, 운동 내성 및 삶의 질에 미치는 영향이 제한적이거나 없는 것으로 나타났습니다. 따라서 치료 권고 사항은 급성 심장사의 고위험군 환자에서 증상 완화, 혈전색전증 예방 및 예방적 이식형 제세동기 이식에 초점을 맞추고 있습니다.

신체 활동 및 식이 질산염 보충을 포함한 생활 방식 중재는 안전하며 심부전 환자의 증상과 징후를 개선할 수 있습니다. 운동 훈련은 운동 내성의 상당한 증가와 관련이 있지만 HCM 환자의 심장 형태 또는 기능 측정에는 제한된 영향을 미치는 것으로 보입니다. 무기 질산염(즉, 농축된 질산염이 풍부한 비트 뿌리 주스)는 운동 능력, 혈관 확장 및 심박출량을 향상시키는 동시에 좌심실 확장기 기능 장애 및 리모델링과 관련된 동맥파 반사를 감소시킵니다.

안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)는 박출률 감소로 심부전 환자의 사망률과 입원율을 감소시키는 것으로 나타난 새로운 치료법이며 박출률 보존 심부전에 미치는 영향을 평가하기 위한 임상시험이 진행 중이다. 최근 예비 데이터에 따르면 ARNI는 좌심실 벽 운동과 운동 내성을 개선하는 동시에 좌심실 벽 스트레스의 지표를 감소시킵니다. 심장 기능 및 리모델링 매개변수에 대한 ARNI의 영향은 이전에 심부전에서 설명되지 않았습니다. ARNI가 심부전에 미치는 영향에 대한 기계적 통찰력을 제공하기 위해 여러 시험이 진행 중입니다. ARNI의 효과는 HCM 환자에서 평가되지 않았습니다.

라이프 스타일과 ARNI 개입 모두 잠재적인 긍정적인 효과가 있을 수 있음에도 불구하고 지금까지 HCM 환자의 운동 내성, 심장 리모델링 및 삶의 질에 대한 영향을 평가한 연구는 없습니다.

목표 및 목표:

이 프로젝트의 목적은 비대성 심근병증 환자의 생활 방식과 약리학적 개입에 대한 질병 진행 및 반응의 임상적 및 유전적 마커를 식별하는 것입니다. 구체적으로, 이 프로젝트는 i) 신체 활동과 무기질산염을 이용한 식이 보충을 통합한 라이프스타일 개입, ii) 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제가 HCM 환자의 기능적 능력, 임상적 표현형 특성 및 삶의 질을 개선하는지 여부를 조사할 것입니다.

연구 설계 및 방법:

연구자들은 라이프스타일(신체 활동 및 무기 질산염을 사용한 식이 보충)과 약리학적 개입(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 사쿠비트릴/발사르탄)의 효과를 평가하기 위해 고안된 오픈 라벨, 3군 파일럿 시험을 사용하여 5개 센터에서 최소 225명의 환자를 연구할 것을 제안합니다. 현재 약물 시험이나 규칙적인 운동 요법(즉, ≤ 몇 분의 운동, ≤ 이전 3개월 동안 주당 1일). 모든 환자는 적격성을 결정하기 위해 사전 스크리닝 설문지를 작성하고 2:1 비율로 개입 또는 표준(대조군) 치료 그룹으로 무작위 배정됩니다. 이것은 레겐스부르크 대학병원, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris(프랑스), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence(이탈리아), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina(세르비아), University of Newcastle(영국)의 조사자들과 공동으로 노력할 것입니다. 자신의 기관 검토 위원회 승인을 확보할 사람. 목표 수는 각 센터에서 최소 45명의 환자입니다.

모집 절차:

잠재적으로 자격이 있는 환자는 참여 센터의 심장병 클리닉을 통해 식별됩니다. 연구 연구팀의 구성원이 환자를 식별하고 연락할 것입니다. 정보 시트는 요청 시 우편으로 발송됩니다. 동의서는 참가자가 서명하고 첫 번째 연구 방문 중에 연구 팀 구성원이 부서합니다.

개입:

라이프 스타일 및 약리학 적 개입 기간은 4 개월입니다.

라이프스타일 개입:

라이프스타일 개입은 신체 활동과 무기 질산염을 사용한 식이 보충이라는 두 가지 통합 구성 요소로 구성됩니다.

라이프스타일 중재의 첫 번째 구성 요소는 신체 활동 구성 요소로, 일일 신체 활동 수준을 기준선에서 최소 2000걸음/일(예: 약 30분 동안 걷기), 일주일에 최소 5-7일, 일일 신체 활동의 증가는 고위험 환자의 심혈관 사건 위험을 10% 낮추는 것과 관련이 있기 때문입니다.

운동 강도를 제어하기 위해 환자는 표준화된 보그 척도(0-20)를 사용하여 11-13 수준(쉬움-가벼움-약간 어려움) 달성을 목표로 인지된 노력을 평가하도록 지시받을 것입니다. 운동 처방은 컨디셔닝이 진행됨에 따라 개별적으로 진행되며, 활동량, 즉 강도 전 지속 시간에 중점을 둡니다. 목표는 참가자가 설정하지만 일주일에 최소 5일(≥150분) 하루에 2000보씩 신체 활동을 증가시키는 잠재적인 건강상의 이점을 제시합니다. 근력 운동이나 버스트 활동은 처방되지 않으며 모든 활동은 레크리에이션 운동에 대한 권장 국가 지침에 부합합니다. 참가자는 운동 중에 적절하게 수분을 섭취하고 운동을 중단하고 연구팀에 연락해야 하는 경고 징후 및 증상에 주의하도록 조언을 받을 것입니다. 모든 환자에게 만보계가 제공되고 일일 신체 활동 일지를 작성하도록 요청받게 되며, 이는 연구팀 구성원과 매주 검토 및 논의됩니다(전화 통화). 모든 연구 참가자는 운동 일지를 보관하고 만보계를 제공받습니다.

생활 습관 개입의 두 번째 구성 요소는 무기 질산염을 사용한 식이 보충제입니다. 70ml 병에 6mmol의 NO3-를 포함하는 농축된 질산염이 풍부한 비트 뿌리 주스(NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK)의 형태로 제공되는 무기 질산염의 단일 용량. 영양 개입의 자가 관리에 대한 지침이 제공되며 환자는 4개월 동안 매일 아침 아침 식사와 함께 비트 주스를 섭취하도록 요청받을 것입니다.

EPIC FFQ(Food Frequency Questionnaire)는 기준선에서 관리되고 FTA 소프트웨어는 식이(에너지 및 영양소) 정보를 추출하는 데 사용됩니다. 중재에 대한 준수 여부는 활동 로그, 주간 전화 후속 조치, 보수계 및 자가 보고 일기 작성을 통해 추적됩니다.

약리학적 개입(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 사쿠비트릴/발사르탄):

사전 동의서에 서명한 후 연구 포함/제외 기준을 충족하는 환자는 스크리닝 방문에 초대됩니다. 이전에 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제 요법을 받은 환자는 혈관 부종의 위험을 줄이기 위해 sacubitril/valsartan을 시작하기 전에 36시간의 휴약 기간이 필요합니다.

치료 기간은 sacubitril/valsartan의 초기 투여로 1일째에 시작하고 처방 정보에 따라 2~4주마다 97/103mg의 목표 용량으로 1일 2회 증량합니다. 연구 전반에 걸쳐 이용 가능한 사쿠비트릴/발사르탄의 3가지 용량은 24/26mg(용량 수준 1), 49/51mg(용량 수준 2) 및 97/103mg(용량 수준 3)이며 각각 1일 2회 경구 복용합니다.

복용량은 전반적인 안전성과 내약성에 따라 조정될 수 있습니다. 필요한 경우 부작용을 완화하기 위해 용량을 조절하거나 병용 약물을 제거합니다. 부작용이 완화되지 않거나 병용 약물을 조정할 수 없는 경우, 연구 치료제를 1 용량 수준으로 낮추거나 가장 낮은 용량에서 일시적으로 1~4주 동안 중단할 수 있습니다. 그런 다음 환자를 재평가할 수 있으며 연구 치료제는 환자가 안정적인 것으로 간주될 때까지 1~4주마다 추가로 하향 적정됩니다. 일단 안정성이 달성되면 환자는 목표 용량까지 상향 조정하여 다시 시도합니다. 환자가 연구 약물을 중단하는 경우, 환자는 연구 종료 방문을 위해 클리닉으로 돌아가는 것이 좋습니다. 환자들은 4개월 동안 치료를 받습니다.

대조군 / 일반적인 치료 HCM 환자는 일반적으로 운동 및/또는 영양 요법을 받지 않습니다. 따라서 이 파일럿 연구에서 일반적인 치료(개입 없음) 비교기의 선택은 HCM 환자의 대다수에 대한 상황을 반영합니다. 이 연구에서 중재 및 통제 그룹은 국가 및 지역 지침에 따라 HCM에 대한 일반적인 의료 관리를 받게 됩니다. 통제 그룹의 참가자에게는 활동 기록, 주간 전화 후속 조치, 만보계 및 자가 보고 일지가 제공되지만 연구 기간 동안 신체 활동 및 식습관을 변경하지 않도록 요청받습니다.

연구 방문 적격 참가자는 총 5번의 방문(즉, 기준선에서 2번(방문 1 및 방문 2) 및 4개월에 2번(방문 3 및 방문 4) 동안 5개 참여 센터의 임상 연구 시설에 참석합니다. 방문 1과 3(아래에 자세히 설명됨)이 반복됩니다.

환자는 4개월 프로토콜 기간이 끝날 때 새로운 활동 기록을 받게 되며 이러한 기록은 후속 방문(방문 5) 동안 3개월 후(연구 시작 후 7개월) 검토됩니다. 이 방문 동안 환자는 다음을 요청받게 됩니다. 완전한 삶의 질 설문지. 또한 신체 활동을 검토하고 환자에게 심폐 운동 테스트를 반복하도록 요청합니다.

참가자는 이메일, 전화 또는 직접 대화를 통해 프로젝트에 대해 논의하고 정보 시트를 통해 연구의 특성을 이해했는지 확인합니다.

연구 시작 및 종료 시 다음 테스트가 수행됩니다.

1. 혈액, 체성분, 심전도, 심장 자율신경 기능, 동맥 경직.
2. 심초음파와 함께 심폐 운동 검사.
3. 이식형 장치가 없는 환자의 심장 자기 공명 영상.
4. 삶의 질, 불안 및 우울증, 음식 빈도 설문지.

자금 지원: 이 프로젝트는 보조금 계약 번호 2020에 따라 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램으로부터 자금을 받았습니다. 777204.