Styl życia i interwencje farmakologiczne w kardiomiopatii przerostowej (SILICOFCM)

Tło i uzasadnienie badania:

Kardiomiopatia przerostowa (HCM) jest najczęstszą dziedziczną chorobą serca, dotykającą jedną na 500 osób. Główną przyczyną jest mutacja genów kodujących białkowe składniki sarkomeru serca. Mechanizmy prowadzące od mutacji genu sarkomeru do fenotypowej ekspresji HCM są słabo poznane, co utrudnia poszukiwanie leczenia mogącego zakłócić proces patofizjologiczny.

Rozpoznanie kliniczne HCM opiera się na przeroście lewej komory, którego nie można wyjaśnić czynnikami zewnętrznymi, takimi jak zwiększone obciążenie następcze. Przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany, od bezobjawowego, łagodnego przebiegu z normalną oczekiwaną długością życia do postępującej choroby charakteryzującej się dusznicą bolesną, niewydolnością serca, migotaniem przedsionków, udarem, złośliwą arytmią, omdleniem lub nagłą śmiercią sercową. Progresja choroby może odnosić się do narastającego przerostu i zwłóknienia lewej komory, co prowadzi do pogorszenia funkcji rozkurczowej (a czasami skurczowej), zwiększonego ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory i powiększenia lewego przedsionka. Nie wykazano wiarygodnie, że żadne leczenie nie zatrzyma lub odwróci postęp choroby. W badaniach klinicznych wykazano ograniczony wpływ lub brak wpływu blokerów receptora angiotensyny lub późnego inhibitora prądu sodowego na postęp choroby, budowę i czynność serca, tolerancję wysiłku i jakość życia pacjentów z HCM. W związku z tym zalecenia dotyczące leczenia koncentrują się na łagodzeniu objawów, zapobieganiu incydentom zakrzepowo-zatorowym oraz profilaktycznej implantacji kardiowertera-defibrylatora u pacjentów z dużym ryzykiem nagłej śmierci sercowej.

Interwencje dotyczące stylu życia, w tym aktywność fizyczna i suplementacja azotanów w diecie, są bezpieczne i mogą złagodzić objawy podmiotowe i przedmiotowe u pacjentów z niewydolnością serca. Trening fizyczny wiąże się ze znacznym wzrostem tolerancji wysiłku, ale wydaje się, że ma ograniczony wpływ na pomiary morfologii lub funkcji serca u pacjentów z HCM. Suplementacja diety azotanami nieorganicznymi (tj. skoncentrowany bogaty w azotany sok z buraków) poprawia wydolność wysiłkową, rozszerza naczynia krwionośne i rezerwy pojemności minutowej serca, jednocześnie zmniejszając odbicia fali tętniczej, które są związane z dysfunkcją rozkurczową lewej komory i jej przebudową.

Inhibitor neprylizyny receptora angiotensyny (ARNI) to nowe leczenie, które zmniejsza śmiertelność i liczbę hospitalizacji w niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, podczas gdy trwa badanie oceniające jego wpływ na niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Ostatnie wstępne dane sugerują, że ARNI poprawia ruch ściany lewej komory i tolerancję wysiłku, jednocześnie zmniejszając markery napięcia ściany lewej komory. Wpływ ARNI na parametry czynności serca i przebudowę nie został wcześniej opisany w niewydolności serca. Trwa kilka badań, których celem jest dostarczenie mechanistycznego wglądu w wpływ ARNI na niewydolność serca. Nie oceniano wpływu ARNI na pacjentów z HCM.

Pomimo tego, że zarówno styl życia, jak i interwencje ARNI mogą mieć potencjalnie pozytywny wpływ, jak dotąd żadne badanie nie oceniało ich wpływu na tolerancję wysiłku, przebudowę serca i jakość życia pacjentów z HCM.

Cel i zadania:

Celem projektu jest identyfikacja klinicznych i genetycznych markerów progresji choroby oraz odpowiedzi na styl życia i interwencje farmakologiczne u pacjentów z kardiomiopatią przerostową. W szczególności projekt zbada, czy i) interwencja w styl życia obejmująca aktywność fizyczną i suplementację diety nieorganicznymi azotanami oraz ii) inhibitor neprylizyny receptora angiotensyny poprawiają wydolność funkcjonalną, kliniczną charakterystykę fenotypową i jakość życia pacjentów z HCM.

Projekt badania i metody:

Badacze proponują zbadanie co najmniej 225 pacjentów w pięciu ośrodkach przy użyciu otwartej, trójramiennej próby pilotażowej zaprojektowanej w celu oceny wpływu stylu życia (aktywność fizyczna i suplementacja diety nieorganicznymi azotanami) oraz interwencji farmakologicznej (receptor angiotensyny, inhibitor neprylizyny, sakubitryl / walsartan). u pacjentów z HCM, którzy obecnie nie uczestniczą w żadnym badaniu klinicznym ani nie wykonują regularnych ćwiczeń fizycznych (tj. ≤ minut ćwiczeń, ≤ 1 dzień w tygodniu przez ostatnie 3 miesiące). Wszyscy pacjenci zostaną poddani wstępnemu kwestionariuszowi przesiewowemu w celu określenia kwalifikowalności i zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencji lub standardowej (kontrolnej) opieki w stosunku 2:1. Będzie to wspólne przedsięwzięcie badaczy ze Szpitala Uniwersyteckiego w Regensburgu, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (Francja), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Włochy), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina (Serbia) i University of Newcastle (Wielka Brytania) którzy zapewnią własne zatwierdzenia instytucjonalnej komisji rewizyjnej. Docelowa liczba to co najmniej 45 pacjentów w każdym ośrodku.

Procedury rekrutacyjne:

Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani przez kliniki kardiologiczne uczestniczących ośrodków. Członkowie zespołu badawczego będą identyfikować pacjentów i kontaktować się z nimi. Arkusz informacyjny zostanie wysłany na żądanie. Formularze zgody zostaną podpisane przez uczestnika i kontrasygnowane przez członka zespołu badawczego podczas pierwszej wizyty badawczej.

Interwencje:

Czas trwania stylu życia i interwencji farmakologicznych wynosi cztery miesiące.

Interwencja dotycząca stylu życia:

Interwencja dotycząca stylu życia będzie składać się z dwóch zintegrowanych elementów, tj. aktywności fizycznej i suplementacji diety azotanami nieorganicznymi.

Pierwszym elementem interwencji związanej ze stylem życia jest aktywność fizyczna, która jest zwalidowaną interwencją dotyczącą ćwiczeń w domu, mającą na celu zwiększenie dziennego poziomu aktywności fizycznej o co najmniej 2000 kroków dziennie w stosunku do poziomu wyjściowego (np. spacery przez około 30 minut), co najmniej 5-7 dni w tygodniu, ponieważ ten wzrost codziennej aktywności fizycznej wiązał się z 10% niższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Aby kontrolować intensywność ćwiczeń, pacjenci zostaną poinstruowani, aby stosowali wystandaryzowaną Skalę Borga (0-20) do oceny postrzeganego wysiłku, dążąc do osiągnięcia poziomów między 11 a 13 (łatwy-lekki-do pewnego stopnia trudny). Recepta na ćwiczenia będzie rozwijana indywidualnie w miarę kondycjonowania, z naciskiem na wielkość aktywności, tj. czas trwania przed intensywnością. Cele zostaną ustalone przez uczestników, ale przedstawimy potencjalne korzyści zdrowotne wynikające ze zwiększenia aktywności fizycznej o 2000 kroków dziennie przez co najmniej pięć dni w tygodniu (≥150 minut tygodniowo). Żaden trening siłowy ani aktywność fizyczna nie będą zalecane, a wszystkie czynności będą zgodne z zalecanymi krajowymi wytycznymi dotyczącymi ćwiczeń rekreacyjnych. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby odpowiednio się nawadniać podczas ćwiczeń i zwracać uwagę na znaki ostrzegawcze i symptomy, które powinny skłonić ich do zaprzestania ćwiczeń i skontaktowania się z zespołem badawczym. Wszyscy pacjenci otrzymają krokomierze i zostaną poproszeni o wypełnienie dziennego dziennika aktywności fizycznej, który będzie przeglądany i omawiany co tydzień (rozmowa telefoniczna) z członkiem zespołu badawczego. Wszyscy uczestnicy badania będą prowadzić dziennik ćwiczeń i otrzymają krokomierze.

Drugim elementem interwencji stylu życia jest suplementacja diety azotanami nieorganicznymi. Jednorazowa dawka azotanów nieorganicznych podana w postaci skoncentrowanego soku z buraka bogatego w azotany (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) zawierającego 6 mmol NO3- w butelce 70 ml. Otrzymana zostanie instrukcja samodzielnego przeprowadzenia interwencji żywieniowej, a pacjenci będą proszeni o spożywanie soku z buraków każdego ranka do śniadania przez 4 miesiące.

Kwestionariusz EPIC Częstotliwości Żywności (FFQ) zostanie podany na początku badania, a oprogramowanie FETA wykorzystane do wyodrębnienia informacji żywieniowych (energii i składników odżywczych). Przestrzeganie interwencji będzie śledzone poprzez wypełnianie dzienników aktywności, cotygodniowe kontrole telefoniczne, krokomierze i dzienniczki samoopisowe.

Interwencja farmakologiczna (inhibitor neprylizyny receptora angiotensyny sakubitryl / walsartan):

Pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia z badania, po podpisaniu świadomej zgody, zostaną zaproszeni na wizytę przesiewową. Pacjenci otrzymujący wcześniej inhibitory konwertazy angiotensyny lub blokery receptora angiotensyny będą wymagać 36-godzinnego okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem, aby zmniejszyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Okres leczenia rozpoczyna się w 1. dniu początkową dawką sakubitrylu/walsartanu, a następnie zwiększa się ją co 2 do 4 tygodni, zgodnie z zaleceniami lekarza, do dawki docelowej 97/103 mg dwa razy na dobę. Trzy dawki sakubitrilu/walsartanu dostępne podczas badania to 24/26 mg (dawka poziomu 1), 49/51 mg (dawka poziomu 2) i 97/103 mg (dawka poziomu 3), każda przyjmowana doustnie dwa razy dziennie.

Dawki można dostosować w oparciu o ogólne bezpieczeństwo i tolerancję. W razie potrzeby dokonuje się dostosowania dawki lub eliminacji jednocześnie stosowanych leków w celu złagodzenia działań niepożądanych. Jeśli działania niepożądane nie zostaną złagodzone lub nie jest możliwe dostosowanie jednocześnie przyjmowanych leków, badany lek można zmniejszyć o 1 poziom dawki lub, przy najniższej dawce, tymczasowo odstawić na okres od 1 do 4 tygodni. Pacjenta można następnie poddać ponownej ocenie, a badane leczenie dalej zmniejszać dawkę co 1 do 4 tygodni, aż stan pacjenta zostanie uznany za stabilny. Po osiągnięciu stabilności pacjent jest ponownie prowokowany przez zwiększanie dawki do dawki docelowej. Jeśli pacjent przerwie przyjmowanie badanego leku, zaleca się mu powrót do kliniki na wizytę końcową badania. Pacjenci poddawani są leczeniu przez cztery miesiące.

Grupa kontrolna / Zwykła opieka Pacjenci z HCM zazwyczaj nie otrzymują ćwiczeń i/lub terapii żywieniowych. Wybór komparatora standardowej opieki (bez interwencji) w tym badaniu pilotażowym odzwierciedla zatem sytuację zdecydowanej większości pacjentów z HCM. W tym badaniu grupa interwencyjna i grupa kontrolna otrzymają standardowe leczenie HCM zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi. Uczestnicy z grupy kontrolnej otrzymają również dzienniki aktywności, cotygodniowe telefoniczne obserwacje, krokomierze i dzienniczki samoopisowe, ale zostaną poproszeni o niezmienianie aktywności fizycznej i nawyków żywieniowych podczas badania.

Wizyty badawcze Uprawnieni uczestnicy wezmą udział w Ośrodkach Badań Klinicznych pięciu uczestniczących ośrodków w sumie 5 wizyt, tj. dwóch na początku badania (Wizyta 1 i Wizyta 2) oraz dwóch po 4 miesiącach (Wizyta 3 i Wizyta 4), kiedy oceny przeprowadzone podczas Wizyty 1 i 3 (szczegóły poniżej) zostaną powtórzone.

Pacjenci otrzymają nowe dzienniki aktywności pod koniec 4-miesięcznego okresu protokołu, a dzienniki te zostaną poddane przeglądowi 3 miesiące później (7 miesięcy po rozpoczęciu badania) podczas wizyty kontrolnej (Wizyta 5). Podczas tej wizyty pacjenci zostaną poproszeni o pełne kwestionariusze jakości życia. Dodatkowo zostanie przeanalizowana aktywność fizyczna, a pacjenci zostaną poproszeni o powtórzenie próby wysiłkowej krążeniowo-oddechowej.

Z uczestnikami skontaktujemy się za pośrednictwem poczty elektronicznej, telefonu lub porozmawiamy osobiście w celu omówienia projektu i przejdą przez arkusz informacyjny, aby upewnić się, że rozumieją charakter badania.

Na początku i po zakończeniu badania zostaną przeprowadzone następujące testy:

1. Krew, skład ciała, elektrokardiografia, funkcja autonomiczna serca, sztywność tętnic.
2. Test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy w połączeniu z echokardiografią.
3. Rezonans magnetyczny serca u pacjentów bez implantowanych urządzeń.
4. Kwestionariusze jakości życia, lęku i depresji oraz częstotliwości spożywania posiłków.

Finansowanie: Ten projekt otrzymał dofinansowanie z Programu Badań i Innowacji Horyzont 2020 Unii Europejskiej na podstawie umowy o udzielenie dotacji nr. 777204.