Estilo de vida e intervenções farmacológicas na cardiomiopatia hipertrófica (SILICOFCM)

Antecedentes e Justificativa para o Estudo:

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca hereditária mais comum, afetando um em cada 500 indivíduos. A causa predominante é a mutação de genes que codificam componentes proteicos do sarcômero cardíaco. Os mecanismos que levam da mutação do gene do sarcômero à expressão fenotípica da CMH são pouco compreendidos, o que impede a busca por um tratamento que possa interromper o processo fisiopatológico.

O diagnóstico clínico da CMH é baseado na hipertrofia do ventrículo esquerdo que não pode ser explicada por fatores extrínsecos, como aumento da pós-carga. O curso da doença é altamente variável, variando de um curso benigno assintomático com expectativa de vida normal a uma doença progressiva caracterizada por angina, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, arritmia maligna, síncope ou morte súbita cardíaca. A progressão da doença pode estar relacionada ao aumento da hipertrofia e fibrose ventricular esquerda, levando à piora da função diastólica (e ocasionalmente sistólica), aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e aumento do átrio esquerdo. Nenhum tratamento médico demonstrou de forma confiável interromper ou reverter a progressão da doença. Ensaios clínicos demonstraram efeito limitado ou nenhum efeito dos bloqueadores dos receptores da angiotensina ou do inibidor tardio da corrente de sódio na progressão da doença, estrutura e função cardíaca, tolerância ao exercício e qualidade de vida em pacientes com CMH. Assim, as recomendações de tratamento estão focadas no alívio dos sintomas, prevenção de eventos tromboembólicos e implantação de cardiodesfibriladores implantáveis ​​profiláticos em pacientes com alto risco de morte súbita cardíaca.

Intervenções no estilo de vida, incluindo atividade física e suplementação dietética de nitrato, são seguras e podem melhorar os sintomas e sinais em pacientes com insuficiência cardíaca. O treinamento físico está associado a um aumento significativo na tolerância ao exercício, mas parece ter efeito limitado nas medidas de morfologia ou função cardíaca em pacientes com CMH. Suplementação dietética com nitrato inorgânico (i.e. suco concentrado de beterraba rico em nitrato) melhora a capacidade de exercício, a vasodilatação e as reservas de débito cardíaco enquanto reduz os reflexos das ondas arteriais, que estão ligados a uma disfunção diastólica ventricular esquerda e remodelação.

O inibidor de neprilisina do receptor de angiotensina (ARNI) é um novo tratamento que demonstrou reduzir a mortalidade e a hospitalização na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, enquanto há um estudo em andamento para avaliar seu efeito na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Dados preliminares recentes sugerem que o ARNI melhora o movimento da parede ventricular esquerda e a tolerância ao exercício, enquanto reduz os marcadores de estresse da parede ventricular esquerda. O impacto do ARNI nos parâmetros da função e remodelação cardíaca não foi previamente descrito na insuficiência cardíaca. Vários estudos estão em andamento com o objetivo de fornecer uma visão mecanicista sobre o efeito do ARNI na insuficiência cardíaca. O efeito do ARNI não foi avaliado em pacientes com CMH.

Apesar das intervenções de estilo de vida e ARNI poderem ter um efeito positivo potencial, nenhum estudo até agora avaliou seu efeito na tolerância ao exercício, remodelação cardíaca e qualidade de vida em pacientes com CMH.

Alvo e Objetivos:

O objetivo do projeto é identificar marcadores clínicos e genéticos de progressão da doença e resposta ao estilo de vida e intervenções farmacológicas em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica. Especificamente, o projeto examinará se i) intervenção no estilo de vida incorporando atividade física e suplementação dietética com nitrato inorgânico e ii) inibidor do receptor de angiotensina neprilisina melhora a capacidade funcional, características fenotípicas clínicas e qualidade de vida em pacientes com MCH.

Desenho do estudo e métodos:

Os investigadores propõem estudar pelo menos 225 pacientes em cinco centros usando um ensaio piloto aberto de três braços projetado para avaliar o efeito do estilo de vida (atividade física e suplementação dietética com nitrato inorgânico) e intervenção farmacológica (inibidor do receptor de angiotensina neprilisina sacubitril / valsartan) em pacientes com MCH que atualmente não estão participando de nenhum teste de medicamento ou de um regime regular de exercícios (ou seja, ≤ minutos de exercício, ≤ 1 dia por semana nos últimos 3 meses). Todos os pacientes receberão um questionário de pré-triagem para determinar a elegibilidade e serão randomizados para uma intervenção ou um grupo de tratamento padrão (controle) na proporção de 2:1. Este será um esforço colaborativo com pesquisadores do University Hospital Regensburg, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (França), Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Itália), Institute of Cardiovascular Diseases of Vojvodina (Sérvia) e University of Newcastle (Reino Unido). que garantirão suas próprias aprovações do Conselho de Revisão Institucional. O número-alvo é de pelo menos 45 pacientes em cada centro.

Procedimentos de recrutamento:

Os pacientes potencialmente elegíveis serão identificados através das clínicas de Cardiologia dos centros participantes. Os pacientes serão identificados e contatados pelo membro da equipe de pesquisa do estudo. Uma folha de informações será enviada mediante solicitação. Os formulários de consentimento serão assinados pelo participante e assinados por um membro da equipe de estudo durante a primeira visita de pesquisa.

Intervenções:

A duração do estilo de vida e das intervenções farmacológicas é de quatro meses.

Intervenção no estilo de vida:

A intervenção no estilo de vida consistirá em dois componentes integrados, ou seja, atividade física e suplementação dietética com nitrato inorgânico.

O primeiro componente da intervenção no estilo de vida é o componente de atividade física é uma intervenção de exercício domiciliar validada com o objetivo de aumentar o nível de atividade física diária em pelo menos 2.000 passos/dia a partir da linha de base (por exemplo, caminhada por aproximadamente 30 minutos), pelo menos 5-7 dias por semana, pois esse incremento na atividade física diária foi associado a um risco 10% menor de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco.

Para controlar a intensidade do exercício, os pacientes serão instruídos a usar a Escala de Borg padronizada (0-20) para classificar o esforço percebido com o objetivo de atingir os níveis entre 11 - 13 (fácil-leve-a um pouco difícil). A prescrição do exercício será progredida individualmente à medida que o condicionamento ocorre, com ênfase no volume da atividade, ou seja, na duração antes da intensidade. As metas serão definidas pelos participantes, mas apresentaremos os benefícios potenciais para a saúde de aumentar a atividade física em 2.000 passos por dia, pelo menos cinco dias por semana (≥150 minutos por semana). Nenhum treinamento de força ou atividade de rajada será prescrito e todas as atividades estarão dentro das diretrizes nacionais recomendadas para exercícios recreativos. Os participantes serão aconselhados a se hidratar adequadamente durante o exercício e a ficar atentos aos sinais e sintomas de alerta que devem levá-los a parar de se exercitar e entrar em contato com a equipe de pesquisa. Todos os pacientes receberão pedômetros e serão solicitados a preencher um diário de atividade física que será revisado e discutido semanalmente (telefonema) com o membro da equipe de pesquisa. Todos os participantes do estudo manterão um registro de exercícios e receberão pedômetros.

O segundo componente da intervenção no estilo de vida é uma suplementação dietética com nitrato inorgânico. Uma dose única de nitrato inorgânico administrada na forma de suco de beterraba concentrado rico em nitrato (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, Reino Unido) contendo 6 mmol de NO3- em um frasco de 70 ml. Serão fornecidas instruções para a autoadministração da intervenção nutricional e os pacientes serão solicitados a consumir suco de beterraba todas as manhãs com o café da manhã por 4 meses.

O EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) será administrado na linha de base e o software FETA usado para extrair informações dietéticas (energia e nutrientes). A adesão à intervenção será rastreada pela conclusão de registros de atividades, acompanhamentos telefônicos semanais, pedômetros e diários auto-relatados.

Intervenção Farmacológica (Inibidor do receptor de angiotensina neprilisina sacubitril / valsartan):

Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão/exclusão do estudo, após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, serão convidados para a visita de triagem. Os pacientes que receberam anteriormente terapia com inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador do receptor de angiotensina precisarão de um período de washout de 36 horas antes do início de sacubitril/valsartan para reduzir o risco de angioedema.

O período de tratamento começa no dia 1 com a dosagem inicial de sacubitril/valsartana, seguida de titulação crescente a cada 2 a 4 semanas, de acordo com as informações da prescrição, até a dose alvo de 97/103 mg duas vezes ao dia. As 3 doses de sacubitril/valsartan disponíveis ao longo do estudo são 24/26 mg (nível de dose 1), 49/51 mg (nível de dose 2) e 97/103 mg (nível de dose 3), cada uma tomada por via oral duas vezes ao dia.

As doses podem ser ajustadas com base na segurança e tolerabilidade geral. Se necessário, ajustes de dose ou eliminação de medicamentos concomitantes são feitos para aliviar os efeitos adversos. Se os efeitos adversos não forem aliviados ou não for possível ajustar os medicamentos concomitantes, o tratamento do estudo pode ser reduzido em 1 nível de dose - ou, na dose mais baixa, temporariamente suspenso - por 1 a 4 semanas. O paciente pode então ser reavaliado e o tratamento do estudo ainda mais reduzido a cada 1 a 4 semanas até que o paciente seja considerado estável. Uma vez alcançada a estabilidade, o paciente é desafiado novamente com titulação para a dose alvo. Se o paciente interromper a medicação do estudo, o paciente é aconselhado a retornar à clínica para uma consulta de fim do estudo. Os pacientes passam por tratamento por quatro meses.

Grupo controle/cuidados usuais Os pacientes com MCH normalmente não recebem exercícios e/ou terapias nutricionais. A escolha de um comparador de cuidados habituais (sem intervenção) neste estudo piloto reflete, portanto, a situação da grande maioria dos pacientes com MCH. Neste estudo, o grupo de intervenção e controle receberá tratamento médico usual para HCM de acordo com as diretrizes nacionais e locais. Os participantes do grupo de controle também receberão registros de atividades, acompanhamento telefônico semanal, pedômetros e diários autorreferidos, mas serão solicitados a não mudar sua atividade física e hábitos alimentares durante o estudo.

Visitas de pesquisa Os participantes elegíveis comparecerão às instalações de pesquisa clínica de cinco centros participantes para um total de 5 visitas, ou seja, duas na linha de base (visita 1 e visita 2) e duas em 4 meses (visita 3 e visita 4), quando as avaliações realizadas durante As visitas 1 e 3 (detalhadas abaixo) serão repetidas.

Os pacientes receberão novos registros de atividades no final do período de protocolo de 4 meses e esses registros serão revisados ​​3 meses depois (7 meses após o início do estudo) durante a visita de acompanhamento (Visita 5). questionários completos de qualidade de vida. Além disso, a atividade física será revisada e os pacientes serão solicitados a repetir o teste de exercício cardiopulmonar.

Os participantes serão contatados por e-mail, telefone ou pessoalmente para discutir o projeto e serão conduzidos através da folha de informações para garantir que compreendam a natureza do estudo.

Os seguintes testes serão realizados no início e no término do estudo:

1. Sangue, composição corporal, eletrocardiografia, função autonômica cardíaca, rigidez arterial.
2. Teste de exercício cardiopulmonar em combinação com ecocardiografia.
3. Ressonância magnética cardíaca em pacientes sem dispositivos implantáveis.
4. Questionários de qualidade de vida, ansiedade e depressão e frequência alimentar.

Financiamento: Este projeto recebeu financiamento do Programa de Pesquisa e Inovação Horizonte 2020 da União Europeia sob o Contrato de Subvenção nº. 777204.