Lebensstil und pharmakologische Interventionen bei hypertropher Kardiomyopathie (SILICOFCM)

Hintergrund und Begründung der Studie:

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste erbliche Herzerkrankung und betrifft eine von 500 Personen. Die Hauptursache ist eine Mutation von Genen, die Proteinkomponenten des Herzsarkomers kodieren. Die Mechanismen, die von einer Sarkomer-Genmutation zur phänotypischen Expression von HCM führen, sind kaum verstanden, was die Suche nach einer Behandlung erschwert, die den pathophysiologischen Prozess stören kann.

Die klinische Diagnose einer HCM basiert auf einer Hypertrophie des linken Ventrikels, die nicht durch äußere Faktoren wie eine erhöhte Nachlast erklärt werden kann. Der Krankheitsverlauf ist sehr unterschiedlich und reicht von einem asymptomatischen, gutartigen Verlauf mit normaler Lebenserwartung bis hin zu einer fortschreitenden Erkrankung, die durch Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Schlaganfall, maligne Arrhythmie, Synkope oder plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist. Das Fortschreiten der Krankheit kann mit zunehmender linksventrikulärer Hypertrophie und Fibrose einhergehen, was zu einer Verschlechterung der diastolischen (und gelegentlich systolischen) Funktion, einem erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck und einer Vergrößerung des linken Vorhofs führt. Für keine medizinische Behandlung konnte zuverlässig nachgewiesen werden, dass sie das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder umkehren kann. Klinische Studien zeigten eine begrenzte oder keine Wirkung von Angiotensin-Rezeptorblockern oder späten Natriumstromhemmern auf das Fortschreiten der Erkrankung, die Herzstruktur und -funktion, die Belastungstoleranz und die Lebensqualität bei Patienten mit HCM. Dementsprechend konzentrieren sich die Behandlungsempfehlungen auf die Linderung von Symptomen, die Prävention thromboembolischer Ereignisse und die Implantation von prophylaktischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren bei Patienten mit hohem Risiko für einen plötzlichen Herztod.

Lebensstilinterventionen, einschließlich körperlicher Aktivität und Nahrungsergänzung mit Nitrat, sind sicher und können die Symptome und Anzeichen bei Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern. Übungstraining geht mit einer signifikanten Erhöhung der Belastungstoleranz einher, scheint jedoch nur begrenzte Auswirkungen auf die Herzmorphologie oder -funktion bei Patienten mit HCM zu haben. Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat (z.B. konzentrierter nitratreicher Rote-Bete-Saft) verbessert die körperliche Belastbarkeit, die Gefäßerweiterung und die Herzleistungsreserven und reduziert gleichzeitig arterielle Wellenreflexionen, die mit einer linksventrikulären diastolischen Dysfunktion und Remodellierung verbunden sind.

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) ist eine neuartige Behandlung, die nachweislich die Mortalität und Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion reduziert. Darüber hinaus gibt es eine laufende Studie, um seine Wirkung auf Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion zu bewerten. Aktuelle vorläufige Daten deuten darauf hin, dass ARNI die Bewegung der linksventrikulären Wand und die Belastungstoleranz verbessert und gleichzeitig Marker für die Belastung der linksventrikulären Wand reduziert. Der Einfluss von ARNI auf Parameter der Herzfunktion und des Umbaus wurde bisher bei Herzinsuffizienz nicht beschrieben. Derzeit laufen mehrere Studien mit dem Ziel, mechanistische Erkenntnisse über die Wirkung von ARNI bei Herzinsuffizienz zu gewinnen. Die Wirkung von ARNI wurde bei Patienten mit HCM nicht untersucht.

Obwohl sowohl Lebensstil- als auch ARNI-Interventionen potenziell positive Auswirkungen haben können, hat bisher keine Studie ihre Auswirkungen auf die Belastungstoleranz, die Umgestaltung des Herzens und die Lebensqualität bei Patienten mit HCM untersucht.

Ziel und Ziele:

Ziel des Projekts ist die Identifizierung klinischer und genetischer Marker für den Krankheitsverlauf und die Reaktion auf Lebensstil und pharmakologische Interventionen bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie. Insbesondere wird das Projekt untersuchen, ob i) Lebensstilinterventionen, die körperliche Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat umfassen, und ii) Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor die Funktionsfähigkeit, die klinischen phänotypischen Merkmale und die Lebensqualität bei Patienten mit HCM verbessern.

Studiendesign und Methoden:

Die Forscher schlagen vor, mindestens 225 Patienten in fünf Zentren im Rahmen einer offenen, dreiarmigen Pilotstudie zu untersuchen, um die Auswirkungen des Lebensstils (körperliche Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat) und der pharmakologischen Intervention (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan) zu bewerten. bei Patienten mit HCM, die derzeit an keiner Medikamentenstudie teilnehmen oder regelmäßig Sport treiben (d. h. ≤ Minuten Training, ≤ 1 Tag pro Woche für die letzten 3 Monate). Allen Patienten wird ein Vorscreening-Fragebogen zur Bestimmung ihrer Eignung ausgehändigt und sie werden im Verhältnis 2:1 in eine Interventions- oder eine Standard-(Kontroll-)Pflegegruppe randomisiert. Dies wird eine gemeinsame Anstrengung mit Forschern des Universitätsklinikums Regensburg, der Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Frankreich), der Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florenz (Italien), dem Institut für Herz-Kreislauf-Erkrankungen der Vojvodina (Serbien) und der University of Newcastle (Vereinigtes Königreich) sein. die ihre eigenen Genehmigungen des Institutional Review Board einholen. Die angestrebte Anzahl beträgt mindestens 45 Patienten in jedem Zentrum.

Einstellungsverfahren:

Potenziell geeignete Patienten werden durch die Kardiologiekliniken der teilnehmenden Zentren identifiziert. Die Patienten werden vom Mitglied des Studienforschungsteams identifiziert und kontaktiert. Ein Informationsblatt wird auf Anfrage verschickt. Einverständniserklärungen werden vom Teilnehmer unterzeichnet und von einem Mitglied des Studienteams beim ersten Forschungsbesuch gegengezeichnet.

Interventionen:

Die Dauer der Lebensstil- und pharmakologischen Interventionen beträgt vier Monate.

Lebensstilintervention:

Die Lebensstilintervention besteht aus zwei integrierten Komponenten, nämlich körperlicher Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat.

Die erste Komponente der Lebensstilintervention ist die körperliche Aktivität. Dabei handelt es sich um eine validierte Übungsintervention zu Hause, die darauf abzielt, das tägliche körperliche Aktivitätsniveau um mindestens 2000 Schritte/Tag gegenüber dem Ausgangswert zu steigern (z. B. Gehen Sie etwa 30 Minuten lang) mindestens 5–7 Tage pro Woche, da diese Steigerung der täglichen körperlichen Aktivität bei Hochrisikopatienten mit einem um 10 % geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war.

Um die Trainingsintensität zu kontrollieren, werden die Patienten angewiesen, die standardisierte Borg-Skala (0-20) zu verwenden, um die wahrgenommene Anstrengung zu bewerten, mit dem Ziel, die Stufen zwischen 11 und 13 (leicht-leicht-bis einigermaßen hart) zu erreichen. Die Übungsvorgabe wird im Zuge der Konditionierung individuell weiterentwickelt, wobei der Schwerpunkt auf dem Aktivitätsvolumen, d. h. der Dauer vor der Intensität, liegt. Die Ziele werden von den Teilnehmern festgelegt, wir werden jedoch die potenziellen gesundheitlichen Vorteile einer Steigerung der körperlichen Aktivität um 2000 Schritte pro Tag an mindestens fünf Tagen pro Woche (≥ 150 Minuten pro Woche) vorstellen. Es wird kein Krafttraining oder Burst-Training vorgeschrieben und alle Aktivitäten entsprechen den empfohlenen nationalen Richtlinien für Freizeitübungen. Den Teilnehmern wird geraten, während des Trainings ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen und auf Warnzeichen und Symptome zu achten, die sie dazu veranlassen sollten, das Training abzubrechen und sich an das Forschungsteam zu wenden. Alle Patienten erhalten Schrittzähler und werden gebeten, ein tägliches Tagebuch über körperliche Aktivität zu führen, das wöchentlich (Telefonanruf) mit dem Mitglied des Forschungsteams überprüft und besprochen wird. Alle Studienteilnehmer führen ein Trainingsprotokoll und erhalten Schrittzähler.

Der zweite Bestandteil der Lebensstilintervention ist eine Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat. Eine Einzeldosis anorganisches Nitrat in Form von konzentriertem nitratreichem Rote-Bete-Saft (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) mit 6 mmol NO3- in einer 70-ml-Flasche. Es werden Anweisungen zur Selbstverabreichung der Ernährungsintervention gegeben und die Patienten werden gebeten, 4 Monate lang jeden Morgen Rote-Bete-Saft zum Frühstück zu sich zu nehmen.

Der EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) wird zu Studienbeginn verwaltet und die FETA-Software zur Extraktion von Ernährungsinformationen (Energie und Nährstoffe) verwendet. Die Einhaltung der Intervention wird durch das Ausfüllen von Aktivitätsprotokollen, wöchentliche telefonische Nachuntersuchungen, Schrittzähler und selbstberichtete Tagebücher verfolgt.

Pharmakologische Intervention (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan):

Patienten, die nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung die Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden zum Screening-Besuch eingeladen. Patienten, die zuvor eine Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer- oder Angiotensin-Rezeptorblocker-Therapie erhalten haben, benötigen vor Beginn der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan eine 36-stündige Auswaschphase, um das Risiko eines Angioödems zu verringern.

Der Behandlungszeitraum beginnt am ersten Tag mit der Anfangsdosierung von Sacubitril/Valsartan, gefolgt von einer Steigerung alle 2 bis 4 Wochen, je nach Fachinformation, auf die Zieldosis von 97/103 mg zweimal täglich. Die 3 während der Studie verfügbaren Dosen Sacubitril/Valsartan sind 24/26 mg (Dosisstufe 1), 49/51 mg (Dosisstufe 2) und 97/103 mg (Dosisstufe 3), jeweils zweimal täglich oral eingenommen.

Die Dosierung kann je nach allgemeiner Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden. Bei Bedarf werden Dosisanpassungen oder der Verzicht auf Begleitmedikamente vorgenommen, um Nebenwirkungen zu lindern. Wenn Nebenwirkungen nicht gelindert werden oder eine Anpassung der Begleitmedikation nicht möglich ist, kann das Studienmedikament für 1 bis 4 Wochen um eine Dosisstufe heruntertitriert oder, bei der niedrigsten Dosis, vorübergehend abgesetzt werden. Anschließend kann der Patient erneut untersucht und die Studienbehandlung alle 1 bis 4 Wochen weiter reduziert werden, bis der Patient als stabil gilt. Sobald die Stabilität erreicht ist, wird der Patient erneut belastet und auf die Zieldosis erhöht. Wenn der Patient die Studienmedikation abbricht, wird ihm empfohlen, zu einem Abschlussbesuch in die Klinik zurückzukehren. Die Patienten werden vier Monate lang behandelt.

Kontrollgruppe/Übliche Pflege Patienten mit HCM erhalten in der Regel keine körperliche Betätigung und/oder keine Ernährungstherapie. Die Wahl eines Vergleichspräparats für die übliche Pflege (keine Intervention) in dieser Pilotstudie spiegelt daher die Situation der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit HCM wider. In dieser Studie erhält die Interventions- und Kontrollgruppe die übliche medizinische Behandlung für HCM gemäß den nationalen und lokalen Richtlinien. Den Teilnehmern der Kontrollgruppe werden außerdem Aktivitätsprotokolle, wöchentliche telefonische Nachverfolgungen, Schrittzähler und selbstberichtete Tagebücher zur Verfügung gestellt, sie werden jedoch gebeten, ihre körperliche Aktivität und ihre Ernährungsgewohnheiten während der Studie nicht zu ändern.

Forschungsbesuche Berechtigte Teilnehmer besuchen die klinischen Forschungseinrichtungen von fünf teilnehmenden Zentren für insgesamt fünf Besuche, d. h. zwei zu Studienbeginn (Besuch 1 und Besuch 2) und zwei nach vier Monaten (Besuch 3 und Besuch 4), wenn die Bewertungen währenddessen durchgeführt werden Die Besuche 1 und 3 (siehe unten) werden wiederholt.

Den Patienten werden am Ende des 4-monatigen Protokollzeitraums neue Aktivitätsprotokolle ausgehändigt, und diese Protokolle werden 3 Monate später (7 Monate nach Studienbeginn) während des Nachuntersuchungsbesuchs (Besuch 5) überprüft. Während dieses Besuchs werden die Patienten dazu aufgefordert vollständige Fragebögen zur Lebensqualität. Darüber hinaus wird die körperliche Aktivität überprüft und die Patienten werden gebeten, den kardiopulmonalen Belastungstest zu wiederholen.

Die Teilnehmer werden per E-Mail, Telefon oder persönlichem Gespräch kontaktiert, um das Projekt zu besprechen. Sie werden durch das Informationsblatt geführt, um sicherzustellen, dass sie die Art der Studie verstehen.

Die folgenden Tests werden zu Beginn und Ende der Studie durchgeführt:

1. Blut, Körperzusammensetzung, Elektrokardiographie, autonome Herzfunktion, Arteriensteifheit.
2. Herz-Lungen-Belastungstest in Kombination mit Echokardiographie.
3. Kardiale Magnetresonanztomographie bei Patienten ohne implantierbare Geräte.
4. Fragebögen zur Lebensqualität, zu Angstzuständen und Depressionen sowie zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln.

Finanzierung: Dieses Projekt wurde vom Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. finanziert. 777204.