感染に対する主な防御としての一種の白血球の欠乏による疑いのある発熱に対する迅速な血液検査 (FRANCiS-NF)

1. 背景

1.a. 好中球減少熱の負担 好中球減少熱（NF）、または発熱性好中球減少症は、骨髄抑制がん治療後の高体温および絶対好中球数（ANC）の低下を特徴としています。 早期固形腫瘍の患者の 5 ～ 10 パーセント、非白血病性血液がんの患者の 20 ～ 25 パーセント、急性白血病の患者の 85 ～ 95 パーセント [2]、および転移性固形腫瘍の患者の 13 ～ 21 パーセントで発生します。 ] 化学療法の最初のサイクルの後によくみられます。 米国では毎年、がん患者1,000人あたり7.83人がNFのために入院した。 [3] 早期のがん認識、および化学療法剤と標的療法のより多くの処方により、数値は上昇すると予想されます。

NF は、計画外の化学療法の中断と相対用量強度 (RDI) の 15% 以上の減少に関連しており、治療の成功率と全生存率を低下させます。 [2] 好中球減少性敗血症、感染に対する調節不全の宿主反応が複雑になると、NFは腫瘍学的緊急事態になります。 合併症後の死亡率は 3 ～ 18% です。 低血圧、呼吸不全、脳症、心不全と不整脈、腎不全、出血、集中治療室 (ICU) への入院。 [4] 生命を脅かす感染症の危険因子は、重度の好中球減少症、長引く好中球減少症、および脾臓摘出術です。 死亡リスクは、加齢、併存疾患、臨床的に確認された感染症、菌血症、白血病、および潜在的な悪性腫瘍としての肺がんとともに増加します。

NF を管理するためのコストは、世界中の医療システムにとって依然として相当なものです。 米国、ドイツ、およびシンガポールの平均直接入院費用は、それぞれ 19,110 米ドル (1995 ～ 2000 年)、3,950 ユーロ (2005 ～ 2006 年)、および 4,913 米ドル (2009 ～ 2012 年) でした。 より高い費用は、入院治療、併存疾患、退院、死亡、男性性、および感染に関連しています。

1.b. 診断基準 NF は、1) 単一の口腔温度が摂氏 38.3 度 (101ºF) 以上、または摂氏 38.0 度 (100.4ºF) 以上 1時間以上持続;および 2) ANC < 1.0 x 109/L (「中程度の」好中球減少症)。 ANC < 0.5 x 109/L、< 0.1 x 109/L の場合、好中球減少症は「重度」、「深刻」、「長引く」となり、それぞれ 1 週間以上持続します。 [10] この定義は、腫瘍学および血液学の参加者のみに適用されます。

1. c.病因 好中球は、細菌および真菌感染症の急性期の初期に動員されます。 炎症の典型的な徴候が不明瞭であるため、発熱は好中球減少症中の感染症の唯一の徴候である可能性があります。 好中球減少症は、通常、骨髄抑制癌治療、および造血幹細胞移植 (HSCT) の生着前段階によって獲得されます。 骨髄不全および好中球成熟不全は、他の考えられる機序である. [12]

   NF には、感染性および非感染性の原因があります。 原因不明の発熱、化学療法関連の口腔粘膜炎、腫瘍関連のサイトカイン放出、輸血関連反応、薬物反応、移植片対宿主病、および血栓塞栓症は、一般的な非感染性の原因です。 30 ～ 50% は臨床症状または微生物学による感染症 [14] であり、微生物学的に記録された感染症は 20 ～ 30% のみです [15]。 血流感染、気道および肛門周囲領域からの細菌移動、および中心静脈カテーテルが主な原因です。

1.d. 香港の状況 地方の公共救急部門 (ED) は、疑わしい NF のクリニカル パスを実装しており、これにより、医療相談、敗血症性精密検査、およびメロペネムやピペラシリン/タゾバクタムなどの広域抗生物質が迅速に使用されます。 ED 登録から抗生物質投与までの目標時間、または Door-To-Antibiotic (DTA) 時間は、国際的なガイドラインに沿って、ANC を無視して 1 時間以内です。 [16-18] 局所EDでクリニカルパスを実施した後、DTAの時間が短縮されます。 [19] 地域の疫学、抗生物質感受性パターン、および NF の管理における医療費は十分に研究されていません。 不十分な抗生物質レジメンは、DTA 時間の延長よりも、ICU への入室と死亡率に有意に関連していることが示されています。 敗血症または敗血症性ショックの存在、薬剤耐性株による以前のコロニー形成、およびリスク層別化指標は、抗生物質の妥当性を判断するための基準です。

1. e.がん参加者に対する抗生物質の管理 がんの参加者は、治療と予防のために抗生物質にさらされることが多いため、多剤耐性に対してより脆弱であり、抗生物質の管理が特に必要です。 [21] 広域抗生物質は、薬剤耐性菌による感染を想定して、NF が疑われる ED で経験的に開始されることがよくあります。 ただし、臨床医は、後続の抗生物質を積極的にエスカレートしない場合があります。 非経口広域抗生物質への長期暴露は、院内感染および注射部位の合併症のリスクを課します。

   好中球減少症では、グラム陰性桿菌がより頻繁にみられます。 黄色ブドウ球菌、アシネトバクターおよびエンテロバクター種は、非好中球減少性血流感染でより頻繁にみられます。 中国での調査で、好中球減少症の患者から、広域スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) 産生腸内細菌科、MDR 緑膿菌、MDR アシネトバクターなどのより薬剤耐性 (MDR) 株が分離されました。

2. 研究 (PICO) の質問 NF が疑われる ED を提示する癌の成人参加者において、Fast-tRack 絶対好中球数 (FRANC プロトコル) によって導かれる ED プロトコルは、臨床的疑いのみによって導かれる従来のケアと比較して、安全な抗生物質管理を改善できますか?
3. 目的と目的

3.a.目的

NF が疑われる ED を受診した成人参加者：

• 確認された好中球減少症または臨床的に不安定な参加者を除いて、メロペネムの使用を制限することにより、抗生物質の管理を改善するためのFRANCプロトコルの有効性を調査する;と

• FRANCE プロトコルの安全性を調査するため。 3.b. 一次仮説 NF が疑われる ED を受診した参加者では、FRNC プロトコルにより、通常の標準治療 (SoC) と比較してメロペネムの不必要な使用が大幅に減少しました。

  3.c. 二次仮説 NF が疑われる ED を受診した参加者では、死亡を含む重篤な有害事象について FRANC プロトコルを受け取った参加者と SoC を受け取った参加者の間に有意差はありません。

  4. 方法

  4.a. 参加者 4.a.1. 対象集団 この試験は、がん治療および基礎疾患に関連する好中球減少症のリスクがある発熱のために ED に参加している成人参加者を対象としています。

  4.a.2. 研究場所 臨床試験は、年間平均 125,000 人が参加するクイーン メアリー病院の ED で実施されます。 この病院は、HSCT および腫瘍学サービスの三次紹介センターであり、2019 年に ED を介して NF が疑われる 500 人以上の成人を受け入れました。

  4.a.3. 募集とスクリーニング アラートカードは、臨床腫瘍学および血液学センターでのフォローアップ中に、好中球減少症のリスクがある参加者に定期的に発行されます。 熱が発生した場合は、できるだけ早く ED を訪れるように注意してください。 すべての公共医療施設で共有されている臨床管理システム (CMS) で、好中球減少症のリスク アラートがポップアップするように設定されています。 固形がんの場合は最後の化学療法から6週間、血液悪性腫瘍の場合は生涯有効です。

有効なアラートを持つ熱のある参加者が出席すると、トリアージ ナースは臨床状態に応じて「1 - 重大」または「2 - 緊急」のカテゴリを宣言します。 15分以内に救急医による診察が始まります。 他の医療機関でがん治療を受けている方も、同様の基準を満たしていれば対象となります。

その後、参加者は、訓練を受けた研究スタッフによって、ED への包含および除外基準の適格性についてスクリーニングされます。 潜在的な参加者は、書面、署名、および日付を記入したフォームでインフォームド コンセントを提供するよう求められます。 彼らはいつでも辞退することができます。

4.a.4. サンプルサイズ 抗生物質管理のため 参加者 344 名 (グループあたり 172 名) のサンプルサイズは、2 つのグループのメロペネム処方率の優位性の違いを検出する検出力 80% を達成します。 優勢マージンを 10% に設定し、対照群のメロペネム使用率が 91.8% (予備データに基づく) であり、介入群では 71.8% であると仮定します。 計算は、有意水準 0.05 での片側 Z 検定に基づいています。

4.a.5. ランダム化と割り当ての隠蔽 コンピューターで生成されたコードリストによる単純なランダム化により、1:1 の比率でバランスの取れた治療割り当てを達成することを目指しています。 最後の参加者が登録され、180 日間のフォローアップが完了するまで、コードは解読されません。 割り当ての隠蔽を確実にするために、独立した電子ケースデータファイルを使用して実装されます。

4.b. データの処理と分析 4.b.1. データ処理 すべてのデータは、研究スタッフがパスワードで保護された安全な Web ベースのシステムに電子的に入力し、タブレット コンピューターを使用してオーダーメイドの記録フォームを使用します。 すべてのデータの 5% の精度がチェックされます。 すべてのハード コピーはユニット キャビネットに制限され、施錠されます。 香港大学および病院当局による現行の規制はすべて厳守されます。 監査証跡には、スクリーニング、アプローチ、採用、および除外された参加者の数 (理由付き) が含まれます。 参加者と臨床スタッフの反応、およびデータの完全性が評価されます。

4.b.2. データ分析 4.b.2.a. 一次分析 2 つのグループ間のベースライン特性は、潜在的な不均衡について評価され、結果を比較する際に調整されます。 治療意図 (ITT) 分析は、フォローアップ時のすべての非応答をベースライン値に帰することによって使用されます。これにより、効果サイズのより控えめな推定値が得られます。 ほとんどのデータは電子タイムスタンプ付きの電子参加者記録から取得できるため、一次結果の欠損データは 1% 未満であると予想されます。 統計分析は、統計パッケージ オブ ソーシャル サイエンス (SPSS) バージョン 26 (IBM SPSS Statistics、ニューヨーク、米国) を生物統計学者のサポートと共に使用して行われます。

主な効果: 介入 vs. カイ二乗検定を使用して、7 日間でメロペネムを投与された参加者の割合を制御します。

4.b.2.b.二次分析

• 複数の参加者内および参加者間の観察に対する一般化された混合効果モデルを使用した、異なる時点でのすべての副次的結果。 主効果と交互作用効果が評価されます。
• 年齢、性別、がん/状態の種類、疾患の状態、受けた治療、最後の化学療法または HSCT から ED 登録までの時間間隔、30、60、90 日 (4) ITT の感度および per-事前に定義された共変量、欠損データ (フォローアップで失われた参加者を含む) のプロトコル分析が行われます。 補完方法は、欠損データの実際のパターンによって異なります。
• 減少率が 5% を超える場合、帰属バイアスのリスクと統計的検出力への影響が評価されます。
• 経時的な合併症率は、ポアソン混合効果モデルと比較されます。 強心薬、人工呼吸器、腎代替療法、および ICU の使用は、イベント データまでの時間による適切な生存分析を使用して、死亡率に対して分析されます。