Exame de sangue rápido para suspeita de febre por deficiência de um tipo de glóbulos brancos como principal defesa contra infecções (FRANCiS-NF)

1. Fundo

1.a. Peso da febre neutropênica A febre neutropênica (NF), ou neutropenia febril, é caracterizada por alta temperatura corporal e baixa contagem absoluta de neutrófilos (ANC) após o tratamento mielossupressor do câncer.[1] Ocorre em 5 a 10 por cento dos pacientes com tumores sólidos em estágio inicial, 20 a 25 por cento com cânceres hematológicos não leucêmicos, 85 a 95 por cento com leucemia aguda[2] e 13 a 21 por cento com tumores sólidos metastáticos.[1 ] É mais comum após o primeiro ciclo de quimioterapia. 7,83 por 1.000 pacientes com câncer foram hospitalizados por NF anualmente nos Estados Unidos (EUA).[3] Com o reconhecimento precoce do câncer e mais prescrições de agentes quimioterápicos e terapias direcionadas, espera-se que os números aumentem.

A NF está associada a interrupções não planejadas da quimioterapia e reduções da intensidade da dose relativa (RDI) de mais de 15 por cento, o que prejudica as taxas de sucesso do tratamento e a sobrevida geral.[2] Quando complicada por sepse neutropênica, uma resposta desregulada do hospedeiro contra a infecção, a NF torna-se uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade é de 3 a 18 por cento após complicações, por ex. hipotensão, insuficiência respiratória, encefalopatia, insuficiência cardíaca e arritmia, insuficiência renal, hemorragia e internação em unidade de terapia intensiva (UTI).[4] Os fatores de risco de infecções com risco de vida são neutropenia grave, neutropenia prolongada e esplenectomia.[5] O risco de mortalidade aumenta com idade avançada, comorbidades, infecção clinicamente documentada, bacteremia, leucemia e câncer de pulmão como malignidades subjacentes.[4,6]

O custo de gerenciamento de NF permanece substancial para os sistemas de saúde em todo o mundo. Os custos diretos médios de hospitalização nos EUA, Alemanha e Cingapura foram US$ 19.110 (1995-2000), € 3.950 (2005-2006) e US$ 4.913 (2009-2012), respectivamente.[6-8] Custos mais altos estão associados a tratamento hospitalar, comorbidades, alta, óbitos, sexo masculino e infecção.[9]

1.b. Critérios de diagnóstico NF é definido por 1) temperatura oral única ≥ 38,3 graus Celsius (101ºF) ou ≥ 38,0 graus Celsius (100,4ºF) sustentado por mais de 1 hora; e 2) CAN < 1,0 x 109/L (neutropenia "moderada"). A neutropenia torna-se "grave", "profunda" e "prolongada" se CAN < 0.5 x 109/L, < 0.1 x 109/L e dura mais de uma semana, respectivamente.[10] Esta definição aplica-se apenas a participantes oncológicos e hematológicos.

1. c. Etiologia Os neutrófilos são recrutados no início da fase aguda de infecções bacterianas e fúngicas.[11] A febre pode ser a única manifestação de infecção durante a neutropenia porque os sinais típicos de inflamação são obscurecidos. A neutropenia é geralmente adquirida por tratamentos de câncer mielossupressores e fases de pré-enxerto de transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Insuficiência da medula óssea e maturação de neutrófilos defeituosa são outros mecanismos possíveis.[12]

   A NF pode ter causas infecciosas e não infecciosas. Febre de origem desconhecida, mucosite oral relacionada à quimioterapia, liberação de citocinas relacionada ao tumor, reação relacionada à transfusão, reação a medicamentos, doença do enxerto contra o hospedeiro e tromboembolismo são causas não infecciosas comuns.[13] 30 - 50 por cento são infecções por apresentação clínica ou microbiológica,[14] enquanto apenas 20 - 30 por cento são infecções documentadas microbiologicamente.[15] Infecções da corrente sanguínea, translocação bacteriana do trato respiratório e região perianal e cateter venoso central são as principais fontes.

1. d. Situação em Hong Kong Os departamentos locais de emergência pública (DEs) implementaram vias clínicas para suspeita de NF, que agilizam a consulta médica, exames sépticos e antibióticos de amplo espectro, como Meropenem ou Piperacilina/Tazobactam. O tempo alvo desde o registro no pronto-socorro até a administração do antibiótico, ou tempo porta-para-antibiótico (DTA), é de 1 hora, desconsiderando a ANC, de acordo com as diretrizes internacionais.[16-18] Os tempos de DTA são reduzidos após a implementação de vias clínicas em DE local.[19] A epidemiologia local, os padrões de sensibilidade aos antibióticos e os custos de saúde no manejo da NF são pouco estudados. Demonstrou-se que o regime antibiótico inadequado foi mais significativamente associado a internações em UTI e mortalidade do que tempos de DTA mais longos. A presença de sepse ou choque séptico, colonização prévia com cepas resistentes a medicamentos e índices de estratificação de risco são critérios para avaliar a adequação do antibiótico.[20]

1. e. Administração de antibióticos para participantes com câncer Os participantes com câncer são frequentemente expostos a antibióticos para tratamento e profilaxia, portanto, eles são mais vulneráveis ​​à resistência a múltiplas drogas e têm necessidade especial de administração de antibióticos.[21] Antibióticos de amplo espectro geralmente são iniciados empiricamente em DE para suspeita de NF, presumindo infecção por bactérias resistentes a medicamentos. No entanto, os médicos podem não desescalar proativamente os antibióticos subsequentes. Exposições prolongadas a antibióticos parenterais de amplo espectro impõem riscos de infecção nosocomial e complicações no local da injeção.

   Os bacilos gram-negativos são mais frequentes na neutropenia. Espécies de Staphylococcus aureus, Acinetobacter e Enterobacter são mais frequentes em infecções não neutropênicas da corrente sanguínea.[22] Cepas mais resistentes a medicamentos (MDR), como Enterobacteriaceae produtoras de Betalactamase de espectro estendido (ESBL), MDR Pseudomonas aeruginosa e MDR Acinetobacter foram isoladas de pacientes neutropênicos em uma pesquisa na China.[23]

2. Questão de pesquisa (PICO) Em participantes adultos com câncer que se apresentam ao pronto-socorro com suspeita de NF, um protocolo de pronto-socorro guiado pela contagem absoluta de neutrófilos Fast-tRack (protocolo FRANC) em comparação com o tratamento convencional guiado apenas pela suspeita clínica melhora a administração segura de antibióticos?
3. Objetivo e propósito

3.a. Objetivos

Em participantes adultos que se apresentam ao pronto-socorro com suspeita de NF:

• Investigar a eficácia do protocolo FRANC para melhorar a administração de antibióticos, restringindo o uso de meropenem, exceto para participantes neutropênicos confirmados ou clinicamente instáveis; e

• Investigar a segurança do protocolo FRANC. 3.b. Hipótese primária Em participantes que se apresentam ao pronto-socorro com suspeita de NF, o protocolo FRANC reduz significativamente o uso desnecessário de Meropenem em comparação com o padrão de atendimento (SoC) normal.

  3. c. Hipótese secundária Em participantes que se apresentam ao pronto-socorro com suspeita de NF, não há diferença significativa entre aqueles que recebem o protocolo FRANC e aqueles que recebem SoC para eventos adversos graves, incluindo morte.

  4. Métodos

  4.a. Participantes 4.a.1. População-alvo Este estudo tem como alvo participantes adultos atendidos no pronto-socorro por causa de febre, que correm risco de neutropenia relacionada a terapias contra o câncer e condições subjacentes.

  4.a.2. Local do estudo O estudo será realizado no pronto-socorro do Hospital Queen Mary, com uma média anual de atendimento de 125.000. O hospital é um centro de referência terciário para TCTH e serviços oncológicos que recebeu mais de 500 adultos com suspeita de NF via emergência em 2019.

  4.a.3. Recrutamento e triagem Cartões de alerta são rotineiramente emitidos para participantes em risco de neutropenia durante o acompanhamento em centros de Oncologia Clínica e Hematologia. Eles são lembrados de visitar os departamentos de emergência o mais rápido possível quando ocorre febre. Um alerta de risco neutropênico é definido para aparecer no Sistema de Gerenciamento Clínico (CMS) que é compartilhado entre todas as instalações médicas públicas. É válido por 6 semanas a partir da última quimioterapia contra tumores sólidos, ou vitalício para malignidades hematológicas e TCTH.

Quando comparecerem participantes febris com alertas válidos, o enfermeiro da triagem declarará as categorias "1 - Crítico" ou "2 - Emergência" de acordo com o estado clínico. As consultas do médico de emergência começarão em 15 minutos. Os participantes que recebem tratamento de câncer em outras instalações médicas também serão incluídos se atenderem aos mesmos critérios.

Os participantes serão então avaliados quanto à elegibilidade por uma equipe de pesquisa treinada para os critérios de inclusão e exclusão no ED. Os participantes em potencial serão convidados a fornecer consentimento informado por escrito, assinado e datado. Eles podem recusar a qualquer momento.

4.a.4. Tamanho da amostra Para administração de antibióticos Um tamanho de amostra de 344 participantes (172 por grupo) alcançará 80 por cento de poder para detectar uma diferença de superioridade entre as taxas de prescrição de meropenem em dois grupos. Definimos a margem de superioridade em 10 por cento e assumimos que o grupo de controle tem uma taxa de uso de Meropenem de 91,8 por cento (com base em dados preliminares) e 71,8 por cento para o grupo de intervenção. O cálculo é baseado em um teste Z unilateral no nível de significância de 0,05.

4.a.5. Randomização e ocultação de alocação Nosso objetivo é alcançar atribuições de tratamento equilibradas na proporção de 1:1 com randomização simples por uma lista de códigos gerada por computador. O código não é quebrado até que o último participante seja inscrito e tenha completado 180 dias de acompanhamento. Ele será implementado usando arquivos de dados de casos eletrônicos independentes para garantir a ocultação da alocação.

4.b. Processamento e análise de dados 4.b.1. Processamento de dados Todos os dados serão inseridos eletronicamente pela equipe de pesquisa em um sistema protegido por senha, seguro e baseado na Web com formulários de registro feitos sob medida usando computadores tablet. 5 por cento de todos os dados serão verificados quanto à precisão. Todas as cópias impressas serão restritas e trancadas nos armários da unidade. Todos os regulamentos vigentes da Universidade de Hong Kong e da Autoridade Hospitalar serão rigorosamente seguidos. Uma trilha de auditoria será feita para incluir o número de participantes selecionados, abordados, recrutados e excluídos (com os motivos). As respostas dos participantes e da equipe clínica e a integridade dos dados serão avaliadas.

4.b.2. Análise de dados 4.b.2.a. Análise primária As características basais entre dois grupos serão avaliadas quanto a possíveis desequilíbrios, que serão ajustados ao comparar os resultados. A análise de intenção de tratar (ITT) será usada imputando todas as não respostas no acompanhamento com valores de linha de base, o que produz estimativas mais conservadoras de tamanhos de efeito. Espera-se que os dados ausentes para o resultado primário sejam < 1 por cento, porque a maioria dos dados pode ser recuperada de registros eletrônicos de participantes com carimbos de data/hora eletrônicos. A análise estatística será feita usando o Statistical Package of Social Sciences (SPSS) versão 26 (IBM SPSS Statistics, Nova York, EUA) com apoio de bioestatísticos.

Efeito principal: Intervenção vs. Controle da proporção de participantes que receberam Meropenem em 7 dias usando o teste qui-quadrado.

4.b.2.b. Análises secundárias

• Todos os resultados secundários em diferentes momentos usando modelo de efeito misto generalizado para múltiplas observações intraparticipantes e interparticipantes. Os efeitos principais e de interação serão avaliados.
• Análise de subgrupo para desfecho primário com base em idade, sexo, tipo de câncer/condições, estado da doença, terapia recebida, intervalo de tempo desde a última quimioterapia ou HSCT até o registro de emergência, em 30, 60, 90 dias (4) Sensibilidade de ITT e per- serão feitas análises de protocolo para covariáveis ​​predefinidas, dados ausentes (incluindo participantes perdidos para acompanhamento). O método de imputação dependerá do padrão real dos dados ausentes.
• Se a taxa de atrito for superior a 5%, serão avaliados os riscos de viés de atribuição e influência no poder estatístico.
• As taxas de complicação ao longo do tempo serão comparadas com modelos de efeitos mistos de Poisson. Os usos de inotrópicos, ventilação mecânica, terapia de substituição renal e UTI são analisados ​​em relação à mortalidade usando análises de sobrevida apropriadas com dados de tempo até o evento.