Szybkie badanie krwi na podejrzenie gorączki spowodowanej niedoborem pewnego rodzaju białych krwinek jako główna obrona przed infekcją (FRANCiS-NF)

1. Tło

1.a. Ciężar gorączki neutropenicznej Gorączka neutropeniczna (NF) lub gorączka neutropeniczna charakteryzuje się wysoką temperaturą ciała i niską bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) po leczeniu mielosupresyjnym raka.[1] Występuje u 5-10% pacjentów z guzami litymi we wczesnym stadium, 20-25% z niebiałaczkowymi nowotworami hematologicznymi, 85-95% z ostrą białaczką[2] i 13-21% z przerzutowymi guzami litymi.[1 ] Częściej występuje po pierwszym cyklu chemioterapii. 7,83 na 1000 pacjentów z rakiem było hospitalizowanych z powodu NF rocznie w Stanach Zjednoczonych (USA).[3] Oczekuje się, że przy wcześniejszym rozpoznaniu raka i większej liczbie recept na środki chemioterapeutyczne i terapie celowane liczby te wzrosną.

NF wiąże się z nieplanowanymi przerwami w chemioterapii i zmniejszeniem względnej intensywności dawki (RDI) o ponad 15%, co obniża wskaźniki powodzenia leczenia i całkowity czas przeżycia.[2] W przypadku powikłania posocznicy neutropenicznej, rozregulowanej odpowiedzi gospodarza na infekcję, NF staje się nagłym przypadkiem onkologicznym. Śmiertelność wynosi od 3 do 18 procent w następstwie powikłań m.in. niedociśnienie, niewydolność oddechowa, encefalopatia, niewydolność serca i arytmia, niewydolność nerek, krwotok i przyjęcie na oddział intensywnej terapii (OIOM).[4] Czynnikami ryzyka zagrażających życiu zakażeń są ciężka neutropenia, przedłużająca się neutropenia i splenektomia.[5] Ryzyko śmiertelności wzrasta wraz z zaawansowanym wiekiem, chorobami współistniejącymi, udokumentowaną klinicznie infekcją, bakteriemią, białaczką i rakiem płuc jako podstawowymi nowotworami złośliwymi.[4,6]

Koszt zarządzania NF pozostaje znaczny dla systemów opieki zdrowotnej na całym świecie. Średnie bezpośrednie koszty hospitalizacji w USA, Niemczech i Singapurze wyniosły odpowiednio 19 110 USD (1995-2000), 3950 EUR (2005-2006) i 4913 USD (2009-2012).[6-8] Wyższe koszty są związane z leczeniem szpitalnym, chorobami współistniejącymi, wypisami, zgonami, płcią męską i infekcjami.[9]

1b. Kryteria diagnostyczne NF definiuje się jako 1) pojedyncza temperatura w jamie ustnej ≥ 38,3 stopnia Celsjusza (101ºF) lub ≥ 38,0 stopnia Celsjusza (100,4ºF) utrzymujący się ponad 1 godzinę; oraz 2) ANC < 1,0 x 109/l („umiarkowana” neutropenia). Neutropenia staje się „ciężka”, „głęboka” i „przewlekła”, jeśli ANC < 0,5 x 109/l, < 0,1 x 109/l i trwa odpowiednio dłużej niż tydzień.[10] Definicja ta dotyczy wyłącznie uczestników onkologicznych i hematologicznych.

1. C. Etiologia Neutrofile są rekrutowane wcześnie podczas ostrej fazy infekcji bakteryjnych i grzybiczych.[11] Gorączka może być jedynym objawem zakażenia podczas neutropenii, ponieważ typowe objawy stanu zapalnego są zatarte. Neutropenię zwykle nabywa się w wyniku leczenia raka o działaniu mielosupresyjnym oraz w fazie poprzedzającej wszczepienie przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Niewydolność szpiku kostnego i wadliwe dojrzewanie neutrofili to inne możliwe mechanizmy.[12]

   NF może mieć przyczyny zakaźne i niezakaźne. Gorączka nieznanego pochodzenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej związane z chemioterapią, uwalnianie cytokin związane z guzem, reakcja związana z transfuzją, reakcja na lek, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i choroba zakrzepowo-zatorowa są częstymi przyczynami niezakaźnymi.[13] 30-50 procent to infekcje z objawami klinicznymi lub mikrobiologicznymi[14], podczas gdy tylko 20-30% to infekcje udokumentowane mikrobiologicznie[15]. Infekcje krwi, translokacja bakteryjna z dróg oddechowych i okolic odbytu oraz centralny cewnik żylny są głównymi źródłami.

1.d. Sytuacja w Hongkongu Lokalne publiczne oddziały ratunkowe (SOR) wdrożyły ścieżki kliniczne dla osób z podejrzeniem NF, które przyspieszają konsultacje lekarskie, badania septyczne i antybiotyki o szerokim spektrum działania, takie jak Meropenem lub Piperacillin/Tazobactam. Docelowy czas od rejestracji ED do podania antybiotyku lub czas od drzwi do antybiotyku (DTA) mieści się w ciągu 1 godziny, niezależnie od ANC, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.[16-18] Czasy DTA ulegają skróceniu po wdrożeniu ścieżek klinicznych w lokalnym SOR.[19] Lokalna epidemiologia, wzorce wrażliwości na antybiotyki i koszty opieki zdrowotnej w leczeniu NF są niedostatecznie zbadane. Wykazano, że nieodpowiedni schemat antybiotykoterapii był istotniej związany z przyjęciami na OIT i śmiertelnością niż dłuższe czasy DTA. Obecność posocznicy lub wstrząsu septycznego, wcześniejsza kolonizacja szczepami lekoopornymi oraz wskaźniki stratyfikacji ryzyka to kryteria oceny skuteczności antybiotyków.[20]

1. mi. Zarządzanie antybiotykami dla uczestników onkologicznych Uczestnicy chorzy na raka są często narażeni na antybiotyki w celu leczenia i profilaktyki, dlatego są bardziej narażeni na wielolekooporność i szczególnie potrzebują opieki nad antybiotykami.[21] Antybiotyki o szerokim spektrum często rozpoczyna się empirycznie w ED z podejrzeniem NF, zakładając zakażenie bakteriami lekoopornymi. Jednak klinicyści nie mogą proaktywnie deeskalować kolejnych antybiotyków. Długotrwałe narażenie na pozajelitowe antybiotyki o szerokim spektrum działania wiąże się z ryzykiem zakażenia szpitalnego i powikłań w miejscu wstrzyknięcia.

   Pałeczki Gram-ujemne częściej występują w neutropenii. Gatunki Staphylococcus aureus, Acinetobacter i Enterobacter częściej występują w zakażeniach krwi bez neutropenii.[22] Bardziej odporne na leki szczepy (MDR), takie jak Enterobacteriaceae wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL), MDR Pseudomonas aeruginosa i MDR Acinetobacter, wyizolowano od pacjentów z neutropenią w badaniu przeprowadzonym w Chinach.

2. Pytanie badawcze (PICO) W przypadku dorosłych uczestników z rakiem zgłaszających się na SOR z podejrzeniem NF, czy protokół SOR oparty na bezwzględnej liczbie neutrofilów Fast-tRack (protokół FRANC) w porównaniu z konwencjonalną opieką opartą wyłącznie na podejrzeniu klinicznym może poprawić bezpieczne zarządzanie antybiotykami?
3. Cel i cel

3.a. Cele

U dorosłych uczestników zgłaszających się na SOR z podejrzeniem NF:

• Zbadanie skuteczności protokołu FRANC w celu poprawy zarządzania antybiotykami poprzez ograniczenie stosowania meropenemu, z wyjątkiem uczestników z potwierdzoną neutropenią lub niestabilnymi klinicznie; I

• Aby zbadać bezpieczeństwo protokołu FRANC. 3.b. Hipoteza pierwotna U uczestników zgłaszających się na SOR z podejrzeniem NF, protokół FRANC znacznie ogranicza niepotrzebne stosowanie meropenemu w porównaniu z normalnym Standardem Opieki (SoC).

  3c Hipoteza wtórna Wśród uczestników zgłaszających się na SOR z podejrzeniem NF nie ma istotnej różnicy między tymi, którzy otrzymują protokół FRANC, a tymi, którzy otrzymują SoC z powodu poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym śmierci.

  4. Metody

  4.a. Uczestnicy 4.a.1. Populacja docelowa To badanie jest skierowane do dorosłych uczestników SOR zgłaszających się z powodu gorączki, którzy są narażeni na ryzyko neutropenii związanej z terapią przeciwnowotworową i chorobami współistniejącymi.

  4.a.2. Miejsce badania Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale ratunkowym szpitala Queen Mary ze średnią roczną frekwencją 125 000 osób. Szpital jest ośrodkiem referencyjnym trzeciego stopnia dla usług HSCT i onkologicznych, który w 2019 roku przyjął ponad 500 dorosłych z podejrzeniem NF za pośrednictwem SOR.

  4.a.3. Rekrutacja i badania przesiewowe Karty ostrzegawcze są rutynowo wydawane uczestnikom zagrożonym neutropenią podczas wizyt kontrolnych w ośrodkach Onkologii Klinicznej i Hematologii. Przypomina się im, aby jak najszybciej udali się na SOR, gdy pojawi się gorączka. Ostrzeżenie o ryzyku neutropenii ma pojawiać się w systemie zarządzania klinicznego (CMS), który jest wspólny dla wszystkich publicznych placówek medycznych. Jest ważny przez 6 tygodni od ostatniej chemioterapii w przypadku guzów litych lub dożywotnio w przypadku nowotworów hematologicznych i HSCT.

W przypadku obecności gorączkujących uczestników z ważnymi alarmami pielęgniarka segregująca zadeklaruje kategorie „1 — Krytyczny” lub „2 — Nagły wypadek” zgodnie ze stanem klinicznym. Konsultacje lekarza medycyny ratunkowej rozpoczną się za 15 minut. Uczestnicy, którzy otrzymują leczenie onkologiczne w innych placówkach medycznych, również zostaną uwzględnieni, jeśli spełniają te same kryteria.

Uczestnicy zostaną następnie zweryfikowani pod kątem kwalifikowalności przez przeszkolony personel badawczy pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia na SOR. Potencjalni uczestnicy zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody w formie pisemnej, podpisanej i opatrzonej datą. W każdej chwili mogą odmówić.

4.a.4. Wielkość próby Do zarządzania antybiotykami Próba o wielkości 344 uczestników (172 na grupę) osiągnie 80 procent mocy, aby wykryć różnicę wyższości między dwiema grupami wskaźników przepisywania meropenemu. Ustaliliśmy margines wyższości na 10 procent i założyliśmy, że grupa kontrolna ma wskaźnik wykorzystania Meropenemu na poziomie 91,8 procent (na podstawie danych wstępnych) i 71,8 procent dla grupy interwencyjnej. Obliczenia oparto na jednostronnym teście Z na poziomie istotności 0,05.

4.a.5. Randomizacja i ukrywanie alokacji Naszym celem jest osiągnięcie zrównoważonych przydziałów leczenia w stosunku 1:1 z prostą randomizacją za pomocą wygenerowanej komputerowo listy kodów. Kod nie zostanie złamany, dopóki ostatni uczestnik nie zostanie zarejestrowany i nie ukończy 180 dni obserwacji. Zostanie wdrożony przy użyciu niezależnych elektronicznych akt danych spraw, aby zapewnić ukrycie przydziału.

4.b. Przetwarzanie i analiza danych 4.b.1. Przetwarzanie danych Wszystkie dane będą wprowadzane elektronicznie przez pracowników naukowych do chronionego hasłem, zabezpieczonego systemu internetowego z dostosowanymi formularzami rejestracyjnymi za pomocą tabletów. 5 procent wszystkich danych zostanie sprawdzonych pod kątem dokładności. Wszystkie kopie papierowe będą ograniczone i zamknięte w szafkach jednostek. Wszystkie obowiązujące przepisy Uniwersytetu w Hongkongu i władz szpitalnych będą ściśle przestrzegane. Ścieżka audytu zostanie sporządzona w celu uwzględnienia liczby uczestników poddanych kontroli, z którymi się zwrócono, zrekrutowanych i wykluczonych (z uzasadnieniem). Ocenione zostaną odpowiedzi uczestników i personelu klinicznego oraz kompletność danych.

4.b.2. Analiza danych 4.b.2.a. Analiza pierwotna Charakterystyka wyjściowa między dwiema grupami zostanie oceniona pod kątem potencjalnej nierównowagi, która zostanie skorygowana podczas porównywania wyników. Analiza zamiaru leczenia (ITT) zostanie wykorzystana poprzez przypisanie wszystkim brakom odpowiedzi podczas obserwacji wartościom wyjściowym, co daje bardziej konserwatywne oszacowania wielkości efektu. Oczekuje się, że brakujące dane dla głównego wyniku wyniosą < 1 procent, ponieważ większość danych można odzyskać z elektronicznych rejestrów uczestników z elektronicznymi znacznikami czasu. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu Statistical Package of Social Sciences (SPSS) wersja 26 (IBM SPSS Statistics, Nowy Jork, USA) ze wsparciem biostatystów.

Efekt główny: Interwencja vs. Kontrola odsetka uczestników otrzymujących meropenem w ciągu 7 dni za pomocą testu chi-kwadrat.

4.b.2.b. Analizy wtórne

• Wszystkie drugorzędne wyniki w różnych punktach czasowych przy użyciu uogólnionego modelu efektów mieszanych dla wielu obserwacji wewnątrz i między uczestnikami. Ocenione zostaną efekty główne i efekty interakcji.
• Analiza podgrup do pierwotnego wyniku na podstawie wieku, płci, rodzaju nowotworu/stanów chorobowych, statusu choroby, otrzymanej terapii, odstępu czasowego od ostatniej chemioterapii lub HSCT do rejestracji na SOR, po 30, 60, 90 dniach (4) Czułość ITT i per- zostaną przeprowadzone analizy protokołów dla wstępnie zdefiniowanych współzmiennych, brakujących danych (w tym uczestników utraconych z obserwacji). Metoda imputacji będzie zależała od rzeczywistego wzorca braków danych.
• Jeśli wskaźnik ścierania jest większy niż 5 procent, ocenione zostanie ryzyko stronniczości atrybucji i wpływu na moc statystyczną.
• Współczynniki komplikacji w czasie zostaną porównane z modelami efektów mieszanych Poissona. Zastosowania leków inotropowych, wentylacji mechanicznej, terapii nerkozastępczej i OIOM są analizowane pod kątem śmiertelności przy użyciu odpowiednich analiz przeżycia z danymi dotyczącymi czasu do wystąpienia zdarzenia.