Nopeutettu verikoe epäillyn kuumeen varalta tietyntyyppisten valkosolujen puutteesta pääasiallisena suojana infektioita vastaan (FRANCiS-NF)

1. Tausta

1.a. Neutropenisen kuumeen aiheuttama taakka Neutropeniselle kuumeelle (NF) eli kuumeiselle neutropenialle on ominaista korkea ruumiinlämpö ja alhainen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) myelosuppressiivisen syöpähoidon jälkeen.[1] Sitä esiintyy 5–10 prosentilla potilaista, joilla on alkuvaiheen kiinteitä kasvaimia, 20–25 prosentilla ei-leukemiasta hematologista syöpää, 85–95 prosentilla akuuttia leukemiaa[2] ja 13–21 prosentilla metastaattisia kiinteitä kasvaimia.[1] ] Se on yleisempää ensimmäisen kemoterapiajakson jälkeen. 7,83 syöpäpotilasta 1 000:ta kohden joutui vuosittain sairaalaan NF:n vuoksi Yhdysvalloissa (USA).[3] Syövän aiemman tunnistamisen ja kemoterapeuttisten lääkkeiden ja kohdennettujen hoitojen lisääntymisen myötä lukujen odotetaan nousevan.

NF liittyy suunnittelemattomiin kemoterapian keskeytyksiin ja suhteellisen annosintensiteetin (RDI) laskuun yli 15 prosenttia, mikä heikentää hoidon onnistumista ja kokonaiseloonjäämistä.[2] Kun NF:stä komplisoituu neutropeeninen sepsis, isännän epäsäännöllinen vaste infektiota vastaan, siitä tulee onkologinen hätätilanne. Kuolleisuus on 3-18 prosenttia komplikaatioiden, mm. hypotensio, hengitysvajaus, enkefalopatia, sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt, munuaisten vajaatoiminta, verenvuoto ja tehohoitoyksikköön (ICU) pääsy.[4] Henkeä uhkaavien infektioiden riskitekijöitä ovat vaikea neutropenia, pitkittynyt neutropenia ja pernan poisto.[5] Kuolleisuusriski kasvaa iän myötä, liitännäissairaudet, kliinisesti dokumentoidut infektiot, bakteemia, leukemia ja keuhkosyöpä taustalla olevat pahanlaatuiset kasvaimet.[4,6]

NF:n hallintakustannukset ovat edelleen huomattavat terveydenhuoltojärjestelmille maailmanlaajuisesti. Keskimääräiset suorat sairaalahoitokustannukset olivat Yhdysvalloissa 19 110 dollaria (1995–2000), 3 950 euroa (2005–2006) ja 4 913 dollaria (2009–2012) Singaporessa Saksassa ja Singaporessa.[6–8] Korkeammat kustannukset liittyvät laitoshoitoon, liitännäissairauksiin, kotiutukseen, kuolemiin, miesten sukupuoleen ja infektioihin.[9]

1.b. Diagnostiset kriteerit NF määritellään 1) yksittäisellä suun lämpötilalla ≥ 38,3 celsiusastetta (101 ºF) tai ≥ 38,0 celsiusastetta (100,4 ºF) kestää yli 1 tunnin; ja 2) ANC < 1,0 x 109/L ("kohtalainen" neutropenia). Neutropeniasta tulee "vakava", "syvä" ja "pitkäaikainen", jos ANC < 0,5 x 109/l, < 0,1 x 109/l, ja kestää yli viikon.[10] Tämä määritelmä koskee vain onkologisia ja hematologisia osallistujia.

1. c. Etiologia Neutrofiilit rekrytoidaan varhain bakteeri- ja sieni-infektioiden akuutin vaiheen aikana.[11] Kuume voi olla ainoa infektion ilmentymä neutropenian aikana, koska tulehduksen tyypilliset merkit jäävät hämäriksi. Neutropenia saadaan yleensä myelosuppressiivisilla syöpähoidoilla ja hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) siirrosta edeltävissä vaiheissa. Muita mahdollisia mekanismeja ovat luuytimen vajaatoiminta ja viallinen neutrofiilien kypsyminen.[12]

   NF:llä voi olla tarttuvia ja ei-tarttuvia syitä. Kuume, jonka alkuperää ei tunneta, kemoterapiaan liittyvä suun mukosiitti, kasvaimeen liittyvä sytokiinin vapautuminen, verensiirtoon liittyvä reaktio, lääkereaktio, käänteishyljintäsairaus ja tromboembolia ovat yleisiä ei-tarttuvia syitä.[13] 30–50 prosenttia on infektioita kliinisen esityksen tai mikrobiologian perusteella[14], kun taas vain 20–30 prosenttia on mikrobiologisesti dokumentoituja infektioita.[15] Verenkiertoinfektiot, bakteerien siirtyminen hengitysteistä ja perianaalialueelta sekä keskuslaskimokatetri ovat tärkeimpiä lähteitä.

1.d. Tilanne Hongkongissa Paikalliset yleiset ensiapuosastot (ED:t) ovat ottaneet käyttöön kliinisiä menetelmiä epäillylle NF:lle, mikä nopeuttaa lääkärin kuulemista, septistä hoitoa ja laajakirjoisia antibiootteja, kuten meropeneemi tai piperasilliini/tatsobaktaami. Tavoiteaika ED-rekisteröinnistä antibioottien antamiseen tai ovelta antibiootille (DTA) -aikaan on 1 tunnin sisällä ANC:tä huomioimatta kansainvälisten ohjeiden mukaisesti.[16-18] DTA-ajat lyhenevät, kun kliiniset reitit on otettu käyttöön paikallisessa ED:ssä.[19] Paikallinen epidemiologia, antibioottiherkkyysmallit ja terveydenhuollon kustannukset NF:n hallinnassa ovat alitutkittuja. On osoitettu, että riittämätön antibioottihoito liittyi merkittävämmin teho-osastoon käyntiin ja kuolleisuuteen kuin pidemmät DTA-ajat. Sepsiksen tai septisen shokin esiintyminen, aikaisempi kolonisaatio lääkeresistenttien kantojen kanssa ja riskin kerrostumisindeksit ovat kriteereitä antibioottien riittävyyden arvioinnissa.[20]

1. e. Antibioottihoito syöpäpotilaille Syöpää sairastavat osallistujat altistuvat usein antibiooteille hoidon ja ennaltaehkäisyn vuoksi, minkä vuoksi he ovat alttiimpia monilääkeresistenssille ja tarvitsevat erityistä antibioottihoitoa.[21] Laajakirjoiset antibiootit aloitetaan usein empiirisesti ED:ssä epäillyn NF:n yhteydessä olettaen, että infektio on lääkeresistenttien bakteerien aiheuttama. Kliinikot eivät kuitenkaan voi ennakoivasti vähentää myöhempiä antibiootteja. Pitkäaikainen altistuminen parenteraaliselle laajakirjoiselle antibiootille lisää sairaalainfektion ja pistoskohdan komplikaatioiden riskiä.

   Gram-negatiiviset basillit ovat yleisempiä neutropeniassa. Staphylococcus aureus-, Acinetobacter- ja Enterobacter-lajit ovat yleisempiä ei-neutropeenisissa verenkiertoinfektioissa.[22] Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa neutropeniapotilaista eristettiin enemmän lääkeresistenttejä (MDR) kantoja, kuten laajennetun spektrin beetalaktamaasia (ESBL) tuottavat Enterobacteriaceae, MDR Pseudomonas aeruginosa ja MDR Acinetobacter [23].

2. Tutkimuskysymys (PICO) -kysymys: Voiko Fast-TRack Absolute Neutrophil Count (FRANC-protokolla) ohjaama ED-protokolla parantaa turvallista antibioottien hoitoa verrattuna tavanomaiseen hoitoon, jota ohjaa pelkkä kliininen epäily?
3. Tavoite ja tarkoitus

3.a. Tavoitteet

Aikuisilla osallistujilla, jotka esittävät ED:lle epäiltyään NF:ää:

• Tutkia FRANC-protokollan tehokkuutta parantaa antibioottien hoitoa rajoittamalla meropeneemin käyttöä lukuun ottamatta vahvistettuja neutropeenisia tai kliinisesti epävakaita osallistujia; ja

• FRANC-protokollan turvallisuuden tutkiminen. 3.b. Ensisijainen hypoteesi Osallistujilla, jotka esittävät ED:lle epäiltyä NF:ää, FRANC-protokolla vähentää merkittävästi meropeneemin tarpeetonta käyttöä verrattuna normaaliin hoitoon (SoC).

  3.c. Toissijainen hypoteesi Osallistujilla, jotka saapuvat ED:lle epäillyllä NF:llä, ei ole merkittävää eroa niiden välillä, jotka saavat FRANC-protokollaa ja jotka saavat SoC:ta vakavien haittatapahtumien, mukaan lukien kuoleman, vuoksi.

  4. Menetelmät

  4.a. Osallistujat 4.a.1. Kohderyhmä Tämä tutkimus on suunnattu aikuisille osallistujille, jotka osallistuvat ED-hoitoon kuumeen vuoksi ja joilla on syöpähoitoihin ja perussairauksiin liittyvä neutropeniariski.

  4.a.2. Tutkimuspaikka Koe suoritetaan Queen Mary Hospitalin sairaalassa, jossa on keskimäärin 125 000 osallistujaa vuodessa. Sairaala on korkea-asteen lähetekeskus HSCT- ja onkologisille palveluille, joka vastaanotti yli 500 NF-epäiltyä aikuista ED:n kautta vuonna 2019.

  4.a.3. Rekrytointi ja seulonta Varoituskortteja jaetaan rutiininomaisesti osallistujille, joilla on neutropeniariski kliinisen onkologian ja hematologian keskusten seurannan aikana. Heitä muistutetaan käymään ensiapuun mahdollisimman pian, kun kuumetta ilmenee. Neutropeenisen riskin hälytys on asetettu ponnahdusikkunaan kliiniseen hallintajärjestelmään (CMS), joka on jaettu kaikkien julkisten lääketieteellisten laitosten kesken. Se on voimassa 6 viikkoa viimeisestä kiinteiden kasvainten kemoterapiasta tai elinikäisen hematologisten pahanlaatuisten kasvainten ja HSCT:n hoitoon.

Kun kuumeiset osallistujat, joilla on voimassa olevat hälytykset, osallistuvat, triage-hoitaja ilmoittaa kliinisen tilan mukaan "1 - kriittinen" tai "2 - hätätilanne". Päivystyslääkärin käynti alkaa 15 minuutin sisällä. Muissa lääketieteellisissä laitoksissa syöpähoitoa saaneet osallistujat otetaan myös mukaan, jos he täyttävät samat kriteerit.

Tämän jälkeen koulutettu tutkimushenkilöstö tarkistaa osallistujien kelpoisuuden ED:n sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereihin. Mahdollisia osallistujia pyydetään antamaan tietoinen suostumus kirjallisissa, allekirjoitetuissa ja päivätyissä lomakkeissa. Ne voivat hylätä milloin tahansa.

4.a.4. Näytteen koko Antibioottihoitoa varten Otoskoko 344 osallistujaa (172 per ryhmä) saavuttaa 80 prosentin tehon havaitakseen paremmuuseron kahden meropeneemimääräyksen välillä. Asetamme paremmuusmarginaaliksi 10 prosenttia ja oletamme, että kontrolliryhmässä Meropeneemin käyttöaste on 91,8 prosenttia (ennakkotietojen perusteella) ja 71,8 prosenttia interventioryhmässä. Laskelma perustuu yksipuoliseen Z-testiin merkitsevyystasolla 0,05.

4.a.5. Satunnaistaminen ja allokoinnin piilottaminen Pyrimme saavuttamaan tasapainoiset hoitomääräykset suhteessa 1:1 yksinkertaisella satunnaistuksella tietokoneella luodun koodiluettelon avulla. Koodi ei riko, ennen kuin viimeinen osallistuja on rekisteröitynyt ja on suorittanut 180 päivän seurantaa. Se toteutetaan riippumattomien sähköisten tapaustiedostojen avulla allokoinnin salaamisen varmistamiseksi.

4.b. Tietojen käsittely ja analysointi 4.b.1. Tietojen käsittely Tutkimushenkilöstö syöttää kaikki tiedot sähköisesti salasanalla suojattuun, suojattuun verkkopohjaiseen järjestelmään, jossa on räätälöityjä tallennuslomakkeita tablettitietokoneilla. 5 prosenttia kaikista tiedoista tarkistetaan tarkkuus. Kaikkia paperikopioita rajoitetaan ja ne lukitaan yksikön kaappeihin. Kaikkia Hongkongin yliopiston ja sairaalaviranomaisen voimassa olevia määräyksiä noudatetaan tiukasti. Kirjausketju tehdään sisältämään tarkastettujen, lähestyttyjen, värvättyjen ja poissuljettujen osallistujien lukumäärän (syillä). Osallistujien ja kliinisen henkilöstön vastaukset ja tietojen täydellisyys arvioidaan.

4.b.2. Tietojen analysointi 4.b.2.a. Ensisijainen analyysi Kahden ryhmän perusominaisuudet arvioidaan mahdollisten epätasapainojen varalta, ja niitä mukautetaan tuloksia verrattaessa. Intention-to-treat (ITT) -analyysiä käytetään laskemalla kaikki vasteiden puuttumiset seurannassa perusarvoilla, mikä antaa konservatiivisempia arvioita vaikutusten koosta. Ensisijaisen tuloksen puuttuvien tietojen odotetaan olevan < 1 prosentti, koska suurin osa tiedoista on haettavissa sähköisistä osallistujatietueista elektronisilla aikaleimoilla. Tilastollinen analyysi tehdään Statistical Package of Social Sciences (SPSS) -versiolla 26 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) biostatistikon tuella.

Päävaikutus: Interventio vs. Kontrolli meropeneemihoitoa saaneiden osallistujien osuudesta 7 päivän aikana khin neliötestillä.

4.b.2.b. Toissijaiset analyysit

• Kaikki toissijaiset tulokset eri ajankohtina käyttämällä yleistettyä sekavaikutelmamallia useille osallistujan sisäisille ja osallistujien välisille havainnoille. Pääasialliset ja vuorovaikutusvaikutukset arvioidaan.
• Alaryhmäanalyysi primaaritulokseen perustuen ikään, sukupuoleen, syövän/sairauksien tyyppiin, sairauden tilaan, saatuun hoitoon, aikaväliin viimeisestä kemoterapiasta tai HSCT:stä ED-rekisteröintiin 30, 60, 90 päivän kohdalla (4) ITT:n herkkyys ja per- Protokollaanalyysit tehdään ennalta määritettyjen yhteismuuttujien ja puuttuvien tietojen (mukaan lukien seurantaan menetettyjen osallistujien) osalta. Imputointimenetelmä riippuu puuttuvien tietojen todellisesta mallista.
• Jos poistumisaste on yli 5 prosenttia, attribuutioharhariskit ja vaikutus tilastolliseen tehoon arvioidaan.
• Komplikaatioiden määrää ajan mittaan verrataan Poissonin sekavaikutusmalleihin. Inotroopin, mekaanisen ventilaation, munuaiskorvaushoidon ja teho-osaston käyttötapoja analysoidaan kuolleisuuden suhteen käyttämällä asianmukaisia ​​eloonjäämisanalyysejä, joissa on tietoja ajasta tapahtumaan.