감염에 대한 주요 방어 수단으로서 일종의 백혈구 결핍에 의한 발열 의심에 대한 신속 혈액 검사 (FRANCiS-NF)

1. 배경

1.a. 호중구 감소열의 부담 호중구 감소열(NF) 또는 열성 호중구 감소증은 골수 억제 암 치료 후 높은 체온과 낮은 절대 호중구 수(ANC)를 특징으로 합니다.[1] 초기 단계 고형 종양 환자의 5~10%, 비백혈병성 혈액암 환자의 20~25%, 급성 백혈병 환자의 85~95%,[2] 전이성 고형 종양 환자의 13~21%에서 발생합니다.[1 ] 화학 요법의 첫 번째 주기 후에 더 흔합니다. 미국에서는 매년 1,000명의 암 환자당 7.83명이 NF로 입원했습니다.[3] 조기 암 인식, 화학요법제 및 표적 요법의 더 많은 처방으로 수치는 증가할 것으로 예상됩니다.

NF는 계획되지 않은 화학 요법 중단 및 15% 이상의 상대 용량 강도(RDI) 감소와 관련이 있으며, 이는 치료 성공률과 전체 생존율을 약화시킵니다.[2] 호중구감소성 패혈증, 감염에 대한 숙주 반응의 조절 장애로 복잡해지면 NF는 종양학적 응급 상황이 됩니다. 사망률은 다음과 같은 합병증에 따라 3 - 18%입니다. 저혈압, 호흡 부전, 뇌병증, 심부전 및 부정맥, 신부전, 출혈, 중환자실(ICU) 입원.[4] 생명을 위협하는 감염의 위험 요소는 중증 호중구 감소증, 장기간 호중구 감소증 및 비장 절제술입니다.[5] 고령, 동반질환, 임상적으로 기록된 감염, 균혈증, 백혈병 및 폐암이 기저 악성종양인 경우 사망 위험이 증가합니다.[4,6]

NF 관리 비용은 전 세계 의료 시스템에서 여전히 상당합니다. 미국, 독일 및 싱가포르의 평균 직접 입원 비용은 각각 US$19,110(1995-2000), €3,950(2005-2006) 및 US$4,913(2009-2012)였습니다.[6-8] 더 높은 비용은 입원 치료, 합병증, 퇴원, 사망, 남성 성 및 감염과 관련이 있습니다.[9]

1.b. 진단 기준 NF는 1) 단일 구강 온도 ≥ 섭씨 38.3도(101ºF) 또는 ≥ 섭씨 38.0도(100.4ºF)로 정의됩니다. 1시간 이상 지속; 및 2) ANC < 1.0 x 109/L("중등도" 호중구 감소증). ANC < 0.5 x 109/L, < 0.1 x 109/L인 경우 호중구 감소증은 "심각", "심각" 및 "지속"이 되며 각각 1주일 이상 지속됩니다.[10] 이 정의는 종양학 및 혈액학 참여자에게만 적용됩니다.

1. 씨. 병인 호중구는 박테리아 및 진균 감염의 급성기 동안 초기에 모집됩니다.[11] 발열은 염증의 전형적인 징후가 가려지기 때문에 호중구 감소증 동안 감염의 유일한 징후일 수 있습니다. 호중구 감소증은 일반적으로 골수 억제 암 치료 및 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)의 생착 전 단계에 의해 획득됩니다. 골수 부전 및 결함 있는 호중구 성숙이 다른 가능한 메커니즘입니다.[12]

   NF는 감염성 및 비감염성 원인을 가질 수 있습니다. 원인 불명의 발열, 화학요법 관련 구강 점막염, 종양 관련 사이토카인 방출, 수혈 관련 반응, 약물 반응, 이식편대숙주병, 혈전색전증 등이 일반적인 비감염성 원인입니다.[13] 30 - 50%는 임상 증상 또는 미생물학에 의한 감염이며[14], 20 - 30%만이 미생물학적으로 기록된 감염입니다.[15] 혈류 감염, 호흡기관 및 항문주위로부터의 세균 전위, 중심정맥 카테터가 주요 원인입니다.

1.d. 홍콩의 상황 지역 공공 응급실(ED)은 의심되는 NF에 대한 임상 경로를 구현하여 의료 상담, 패혈증 정밀 검사 및 Meropenem 또는 Piperacillin/Tazobactam과 같은 광범위 항생제를 신속하게 처리합니다. ED 등록에서 항생제 투여까지의 목표 시간 또는 DTA(Door-To-Antibiotic) 시간은 국제 지침에 따라 ANC를 무시하고 1시간 이내입니다.[16-18] 지역 ED에서 임상 경로를 구현한 후 DTA 시간이 단축됩니다.[19] 지역 역학, 항생제 감수성 패턴 및 NF 관리의 의료 비용은 충분히 연구되지 않았습니다. 부적절한 항생제 요법은 DTA 시간이 길 때보다 ICU 입원 및 사망률과 더 유의하게 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 존재, 약물 내성 균주의 이전 식민지화, 위험 계층화 지수는 항생제 적합성을 판단하는 기준입니다.[20]

1. 이자형. 암 참가자를 위한 항생제 관리 암 참가자는 치료 및 예방을 위해 항생제에 자주 노출되므로 다제 내성에 더 취약하며 특히 항생제 관리가 필요합니다.[21] 약물 내성 박테리아에 의한 감염을 가정하여 NF가 의심되는 경우 ED에서 경험적으로 광범위 항생제를 시작합니다. 그러나 임상의는 후속 항생제를 적극적으로 축소하지 않을 수 있습니다. 비경구 광범위 항생제에 장기간 노출되면 병원 감염 및 주사 부위 합병증의 위험이 있습니다.

   그람 음성 간균은 호중구 감소증에서 더 자주 발생합니다. Staphylococcus aureus, Acinetobacter 및 Enterobacter 종은 비호중구감소성 혈류 감염에서 더 자주 발생합니다.[22] ESBL(Extended-spectrum Beta-lactamase) 생성 Enterobacteriaceae, MDR Pseudomonas aeruginosa 및 MDR Acinetobacter와 같은 더 많은 약물 내성(MDR) 균주가 중국의 한 조사에서 호중구 감소증 환자로부터 분리되었습니다.[23]

2. 연구(PICO) 질문 NF가 의심되는 상태로 응급실에 내원하는 암이 있는 성인 참가자의 경우, FRANC 프로토콜(Fast-tRack Absolute Neutrophil Count)에 의해 안내되는 ED 프로토콜이 임상적 의심만으로 안내되는 기존 치료와 비교하여 안전한 항생제 관리를 개선할 수 있습니까?
3. 목적과 목적

3.a. 목표

NF가 의심되는 응급실에 내원하는 성인 참가자의 경우:

• 호중구 감소증이 확인되었거나 임상적으로 불안정한 참가자를 제외하고 메로페넴 사용을 제한하여 항생제 관리를 개선하기 위한 FRANC 프로토콜의 효과를 조사합니다. 그리고

• FRANC 프로토콜의 안전성을 조사합니다. 3.b. 1차 가설 NF가 의심되는 ED를 제시하는 참가자에서 FRANC 프로토콜은 정상적인 SoC(Standard of Care)에 비해 Meropenem의 불필요한 사용을 크게 줄입니다.

  3.c. 2차 가설 NF가 의심되는 ED를 제시하는 참가자에서 FRANC 프로토콜을 받는 사람과 사망을 포함한 심각한 부작용에 대해 SoC를 받는 사람 사이에 큰 차이가 없습니다.

  4. 방법

  4.a. 참가자 4.a.1. 대상 모집단 이 시험은 암 치료 및 기본 조건과 관련된 호중구 감소증의 위험이 있는 열 때문에 ED에 참석하는 성인 참가자를 대상으로 합니다.

  4.a.2. 연구 위치 임상시험은 연간 평균 참석자가 125,000명인 Queen Mary 병원의 ED에서 실시됩니다. 이 병원은 2019년 ED를 통해 NF가 의심되는 성인 500명 이상을 받은 조혈모세포이식 및 종양학 서비스를 위한 3차 의뢰 센터입니다.

  4.a.3. 모집 및 선별 경고 카드는 임상 종양학 및 혈액학 센터에서 후속 조치 중에 호중구 감소증의 위험이 있는 참가자에게 정기적으로 발행됩니다. 발열이 발생하면 가능한 한 빨리 응급실을 방문하도록 상기시킵니다. 모든 공공의료기관이 공유하는 임상관리시스템(CMS)에 호중구감소증 위험알림이 팝업되도록 설정했다. 고형 종양에 대한 마지막 화학 요법으로부터 6주 동안 유효하거나 혈액 악성 종양 및 조혈모세포이식의 경우 평생 동안 유효합니다.

유효한 경고가 있는 열이 있는 참가자가 참석하면 중증도 분류 간호사가 임상 상태에 따라 "1 - 위급" 또는 "2 - 응급" 범주를 선언합니다. 응급 의사의 상담은 15분 이내에 시작됩니다. 다른 의료기관에서 암 치료를 받고 있는 참가자도 동일한 기준을 충족하는 경우 포함됩니다.

그런 다음 참가자는 ED의 포함 및 제외 기준에 대해 훈련된 연구 직원에 의해 적격성 심사를 받게 됩니다. 잠재적 참가자는 서면, 서명 및 날짜가 있는 양식으로 정보에 입각한 동의를 제공하도록 초대됩니다. 언제든지 거절할 수 있습니다.

4.a.4. 샘플 크기 항생제 관리를 위한 샘플 크기 344명의 참가자(그룹당 172명)는 메로페넴 처방의 두 그룹 비율 간의 우월성 차이를 감지하는 80%의 검정력을 달성합니다. 우월성 마진을 10%로 설정하고 대조군은 메로페넴 사용률을 91.8%(예비 데이터 기준), 중재군은 71.8%로 가정합니다. 계산은 유의 수준 0.05에서 단측 Z 테스트를 기반으로 합니다.

4.a.5. 무작위화 및 할당 은폐 우리는 컴퓨터 생성 코드 목록에 의한 단순 무작위화로 1:1 비율로 균형 잡힌 치료 할당을 달성하는 것을 목표로 합니다. 코드는 마지막 참가자가 등록하고 180일의 후속 조치를 완료할 때까지 깨지지 않습니다. 할당 은폐를 보장하기 위해 독립적인 전자 사례 데이터 파일을 사용하여 구현됩니다.

4.b. 데이터 처리 및 분석 4.b.1. 데이터 처리 모든 데이터는 태블릿 컴퓨터를 사용하여 맞춤식 기록 양식을 사용하여 암호로 보호되고 안전한 웹 기반 시스템에 전자적으로 입력됩니다. 모든 데이터의 5%가 정확성을 위해 확인됩니다. 모든 하드 카피는 유닛 캐비닛에 제한되고 잠깁니다. 홍콩 대학과 병원 당국의 모든 일반적인 규정을 엄격히 준수합니다. 검사, 접근, 모집 및 제외(이유 포함)한 참가자의 수를 포함하도록 감사 추적이 이루어집니다. 참가자 및 임상 직원 응답 및 데이터 완전성이 평가됩니다.

4.b.2. 데이터 분석 4.b.2.a. 1차 분석 두 그룹 간의 기본 특성은 잠재적인 불균형에 대해 평가되며 결과를 비교할 때 조정됩니다. ITT(Intention-to-treat) 분석은 효과 크기의 보다 보수적인 추정치를 생성하는 기준 값으로 후속 조치에서 모든 무응답을 전가함으로써 사용될 것입니다. 대부분의 데이터는 전자 타임스탬프가 있는 전자 참가자 기록에서 검색할 수 있기 때문에 기본 결과에 대한 누락된 데이터는 1% 미만일 것으로 예상됩니다. 통계 분석은 생물통계학자의 지원을 받는 SPSS(Statistical Package of Social Sciences) 버전 26(IBM SPSS Statistics, New York, US)을 사용하여 수행됩니다.

주요 효과: 개입 vs. Chi-squared test를 사용하여 7일 동안 Meropenem을 투여받은 참가자의 비율을 제어합니다.

4.b.2.b. 2차 분석

• 여러 참가자 내 및 참가자 간 관찰에 대해 일반화된 혼합 효과 모델을 사용하여 다른 시점에서 모든 이차 결과. 주요 및 상호 작용 효과가 평가됩니다.
• 연령, 성별, 암 유형/상태, 질병 상태, 받은 요법, 마지막 화학요법 또는 조혈모세포 이식에서 응급실 등록까지의 시간 간격, 30일, 60일, 90일에 기초한 1차 결과에 대한 하위군 분석 (4) ITT의 민감도 및 미리 정의된 공변량, 누락된 데이터(추적 조사에서 손실된 참가자 포함)에 대한 프로토콜 분석이 수행됩니다. 대치 방법은 누락된 데이터의 실제 패턴에 따라 달라집니다.
• 감소율이 5% 이상이면 귀인 편향의 위험과 통계적 검정력에 대한 영향이 평가됩니다.
• 시간 경과에 따른 합병증 비율은 포아송 혼합 효과 모델과 비교됩니다. 근수축, 기계적 환기, 신대체 요법 및 ICU의 사용은 사건 발생 시간 데이터와 함께 적절한 생존 분석을 사용하여 사망률에 대해 분석됩니다.