Schneller Bluttest bei Verdacht auf Fieber bei Mangel einer Art weißer Blutkörperchen als Hauptverteidigung gegen Infektionen (FRANCiS-NF)

1. Hintergrund

1.a. Belastung durch neutropenisches Fieber Neutropenisches Fieber (NF) oder febrile Neutropenie ist durch eine hohe Körpertemperatur und eine niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC) nach einer myelosuppressiven Krebsbehandlung gekennzeichnet.[1] Sie tritt bei 5 - 10 Prozent der Patienten mit soliden Tumoren im Frühstadium auf, bei 20 - 25 Prozent bei nicht-leukämischen hämatologischen Krebsarten, bei 85 - 95 Prozent bei akuter Leukämie[2] und bei 13 - 21 Prozent bei metastasierten soliden Tumoren.[1 ] Es tritt häufiger nach dem ersten Zyklus der Chemotherapie auf. 7,83 von 1.000 Krebspatienten wurden in den Vereinigten Staaten (USA) jährlich wegen NF ins Krankenhaus eingeliefert.[3] Mit früherer Krebserkennung und mehr Verschreibungen von Chemotherapeutika und zielgerichteten Therapien werden die Zahlen voraussichtlich steigen.

NF ist mit ungeplanten Unterbrechungen der Chemotherapie und einer Reduktion der relativen Dosisintensität (RDI) um mehr als 15 Prozent verbunden, was die Behandlungserfolgsraten und das Gesamtüberleben beeinträchtigt.[2] Wenn es durch eine neutropenische Sepsis, eine fehlregulierte Wirtsantwort gegen eine Infektion, kompliziert wird, wird NF zu einem onkologischen Notfall. Die Sterblichkeitsrate beträgt 3 - 18 Prozent nach Komplikationen, z. Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, Enzephalopathie, Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz, Blutungen und Aufnahme auf die Intensivstation (ICU).[4] Risikofaktoren für lebensbedrohliche Infektionen sind schwere Neutropenie, protrahierte Neutropenie und Splenektomie.[5] Das Sterblichkeitsrisiko steigt mit fortgeschrittenem Alter, Komorbiditäten, klinisch dokumentierten Infektionen, Bakteriämie, Leukämie und Lungenkrebs als zugrunde liegenden Malignomen.[4,6]

Die Kosten für das Management von NF bleiben für die Gesundheitssysteme weltweit erheblich. Die durchschnittlichen direkten Krankenhauskosten in den USA, Deutschland und Singapur betrugen 19.110 US-Dollar (1995-2000), 3.950 € (2005-2006) bzw. 4.913 US-Dollar (2009-2012).[6-8] Höhere Kosten sind mit stationärer Behandlung, Komorbiditäten, Entlassung, Todesfällen, männlichem Geschlecht und Infektionen verbunden.[9]

1.b. Diagnostische Kriterien NF ist definiert durch 1) einmalige orale Temperatur ≥ 38,3 Grad Celsius (101ºF) oder ≥ 38,0 Grad Celsius (100,4ºF) anhaltend über 1 Stunde; und 2) ANC < 1,0 x 109/l ("moderate" Neutropenie). Neutropenie wird "schwer", "tiefgreifend" und "andauernd", wenn ANC < 0,5 x 109/L, < 0,1 x 109/L, und dauert jeweils mehr als eine Woche.[10] Diese Definition gilt nur für onkologische und hämatologische Teilnehmer.

1. C. Ätiologie Neutrophile werden früh während der akuten Phase von Bakterien- und Pilzinfektionen rekrutiert.[11] Fieber kann die einzige Manifestation einer Infektion während einer Neutropenie sein, da die typischen Entzündungszeichen verschleiert werden. Neutropenie wird normalerweise durch myelosuppressive Krebsbehandlungen und Prätransplantationsphasen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) erworben. Knochenmarkversagen und fehlerhafte Neutrophilenreifung sind weitere mögliche Mechanismen.[12]

   NF kann infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen haben. Fieber unbekannter Ursache, chemotherapiebedingte orale Mukositis, tumorbedingte Zytokinfreisetzung, transfusionsbedingte Reaktion, Arzneimittelreaktion, Graft-versus-Host-Krankheit und Thromboembolie sind häufige nicht-infektiöse Ursachen.[13] 30 - 50 Prozent sind Infektionen durch klinisches Erscheinungsbild oder Mikrobiologie,[14] während nur 20 - 30 Prozent mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sind.[15] Blutbahninfektionen, bakterielle Translokation aus den Atemwegen und der perianalen Region und zentrale Venenkatheter sind die Hauptquellen.

1.d. Situation in Hongkong Lokale öffentliche Notaufnahmen (EDs) haben klinische Wege für vermutete NF eingeführt, die die medizinische Beratung, septische Abklärung und Breitbandantibiotika wie Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam beschleunigen. Die Zielzeit von der ED-Registrierung bis zur Antibiotikaverabreichung oder Door-To-Antibiotic (DTA)-Zeit liegt innerhalb von 1 Stunde, unabhängig von ANC, in Übereinstimmung mit internationalen Richtlinien.[16-18] Die DTA-Zeiten werden nach der Implementierung klinischer Pfade in der lokalen ED verkürzt.[19] Lokale Epidemiologie, antibiotische Empfindlichkeitsmuster und Gesundheitskosten bei der Behandlung von NF werden zu wenig untersucht. Es hat sich gezeigt, dass eine unzureichende Antibiotikatherapie signifikanter mit der Aufnahme auf die Intensivstation und der Mortalität assoziiert war als längere DTA-Zeiten. Das Vorhandensein einer Sepsis oder eines septischen Schocks, eine vorherige Besiedelung mit arzneimittelresistenten Stämmen und Indizes zur Risikostratifizierung sind Kriterien zur Beurteilung der Angemessenheit von Antibiotika.[20]

1. e. Antibiotic Stewardship für Krebspatienten Krebskranke sind häufig Antibiotika zur Behandlung und Prophylaxe ausgesetzt, daher sind sie anfälliger für Multi-Drug-Resistenzen und benötigen besonders Antibiotika-Stewardship.[21] Breitbandantibiotika werden bei Verdacht auf NF häufig empirisch bei ED begonnen, wobei eine Infektion durch arzneimittelresistente Bakterien angenommen wird. Ärzte dürfen jedoch nachfolgende Antibiotika nicht proaktiv deeskalieren. Längerer Kontakt mit einem parenteralen Breitbandantibiotikum birgt das Risiko einer nosokomialen Infektion und Komplikationen an der Injektionsstelle.

   Gramnegative Bazillen sind häufiger bei Neutropenie. Staphylococcus aureus-, Acinetobacter- und Enterobacter-Spezies kommen häufiger bei nicht-neutropenischen Blutstrominfektionen vor.[22] Arzneimittelresistentere (MDR) Stämme wie Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)-produzierende Enterobacteriaceae, MDR Pseudomonas aeruginosa und MDR Acinetobacter wurden bei einer Untersuchung in China aus Patienten mit Neutropenie isoliert.[23]

2. Forschungsfrage (PICO) Kann bei erwachsenen Teilnehmern mit Krebs, die sich mit Verdacht auf NF in der Notaufnahme vorstellen, ein ED-Protokoll, das von Fast-tRack Absolute Neutrophil Count (FRANC-Protokoll) geleitet wird, im Vergleich zu einer konventionellen Behandlung, die nur von klinischem Verdacht geleitet wird, die sichere Handhabung von Antibiotika verbessern?
3. Ziel und Zweck

3.a. Ziele

Bei erwachsenen Teilnehmern, die sich mit Verdacht auf NF in der Notaufnahme vorstellen:

• Untersuchung der Wirksamkeit des FRANC-Protokolls zur Verbesserung der Antibiotika-Verantwortung durch Einschränkung der Verwendung von Meropenem mit Ausnahme von bestätigt neutropenischen oder klinisch instabilen Teilnehmern; Und

• Untersuchung der Sicherheit des FRANC-Protokolls. 3.b. Primäre Hypothese Bei Teilnehmern, die sich mit Verdacht auf NF in der Notaufnahme vorstellen, reduziert das FRANC-Protokoll die unnötige Anwendung von Meropenem im Vergleich zum normalen Standard of Care (SoC).

  3.c. Sekundäre Hypothese Bei Teilnehmern, die sich mit Verdacht auf NF in der ED vorstellen, gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen denen, die das FRANC-Protokoll erhalten, und denen, die SoC wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, einschließlich Tod, erhalten.

  4. Methoden

  4.a. Teilnehmer 4.a.1. Zielpopulation Diese Studie richtet sich an erwachsene Teilnehmer, die aufgrund von Fieber eine Notaufnahme aufsuchen und bei denen das Risiko einer Neutropenie im Zusammenhang mit Krebstherapien und zugrunde liegenden Erkrankungen besteht.

  4.a.2. Studienort Die Studie wird in der Notaufnahme des Queen Mary Hospital mit einer durchschnittlichen jährlichen Besucherzahl von 125.000 durchgeführt. Das Krankenhaus ist ein tertiäres Überweisungszentrum für HSCT und onkologische Dienste, das 2019 mehr als 500 Erwachsene mit Verdacht auf NF über die Notaufnahme aufnahm.

  4.a.3. Rekrutierung und Screening Patienten mit Neutropenie-Risiko werden routinemäßig während der Nachsorgeuntersuchungen in klinischen Onkologie- und Hämatologiezentren Warnkarten ausgestellt. Sie werden daran erinnert, Notaufnahmen so schnell wie möglich aufzusuchen, wenn Fieber auftritt. Im Clinical Management System (CMS), das von allen öffentlichen medizinischen Einrichtungen gemeinsam genutzt wird, soll eine neutropenische Risikowarnung erscheinen. Es gilt 6 Wochen ab der letzten Chemotherapie bei soliden Tumoren bzw. lebenslang bei hämatologischen Malignomen und HSZT.

Wenn fieberhafte Teilnehmer mit gültigen Warnungen teilnehmen, wird die Triage-Pflegekraft je nach klinischem Zustand die Kategorien „1 – Kritisch“ oder „2 – Notfall“ deklarieren. Die Konsultationen des Notarztes beginnen innerhalb von 15 Minuten. Teilnehmer, die eine Krebsbehandlung in anderen medizinischen Einrichtungen erhalten, werden ebenfalls aufgenommen, wenn sie die gleichen Kriterien erfüllen.

Die Teilnehmer werden dann von geschultem Forschungspersonal auf ihre Eignung für Einschluss- und Ausschlusskriterien im ED überprüft. Potenzielle Teilnehmer werden aufgefordert, ihre Einverständniserklärung in schriftlicher, unterzeichneter und datierter Form abzugeben. Sie können jederzeit ablehnen.

4.a.4. Stichprobengröße für Antibiotic Stewardship Eine Stichprobengröße von 344 Teilnehmern (172 pro Gruppe) erreicht eine Aussagekraft von 80 Prozent, um einen Überlegenheitsunterschied zwischen zwei Gruppen von Meropenem-Verschreibungsraten zu erkennen. Wir legen die Überlegenheitsspanne auf 10 Prozent fest und gehen davon aus, dass die Kontrollgruppe eine Meropenem-Nutzungsrate von 91,8 Prozent (basierend auf vorläufigen Daten) und 71,8 Prozent für die Interventionsgruppe hat. Die Berechnung basiert auf einem einseitigen Z-Test auf dem Signifikanzniveau 0,05.

4.a.5. Randomisierung & Verschleierung der Zuordnung Wir streben eine ausgewogene Behandlungszuordnung im Verhältnis 1:1 durch einfache Randomisierung durch eine computergenerierte Codeliste an. Der Code wird nicht gebrochen, bis der letzte Teilnehmer eingeschrieben ist und 180 Tage Follow-up abgeschlossen hat. Es wird unter Verwendung unabhängiger elektronischer Falldatendateien implementiert, um die Verschleierung der Zuordnung zu gewährleisten.

4.b. Datenverarbeitung und -analyse 4.b.1. Datenverarbeitung Alle Daten werden von den wissenschaftlichen Mitarbeitern elektronisch über Tablet-Computer in ein passwortgeschütztes, gesichertes, webbasiertes System mit maßgeschneiderten Erfassungsformularen eingegeben. 5 Prozent aller Daten werden auf Richtigkeit überprüft. Alle Papierkopien werden eingeschränkt und in Einheitsschränken eingeschlossen. Alle geltenden Vorschriften der University of Hong Kong und der Krankenhausbehörde werden strikt befolgt. Es wird ein Audit-Trail erstellt, der die Anzahl der überprüften, angesprochenen, rekrutierten und ausgeschlossenen Teilnehmer (mit Gründen) enthält. Die Antworten der Teilnehmer und des klinischen Personals sowie die Vollständigkeit der Daten werden bewertet.

4.b.2. Datenanalyse 4.b.2.a. Primäre Analyse Die grundlegenden Merkmale zwischen zwei Gruppen werden auf potenzielle Ungleichgewichte untersucht, die beim Vergleich der Ergebnisse angepasst werden. Die Intention-to-treat (ITT)-Analyse wird verwendet, indem alle Non-Response bei der Nachsorge mit Ausgangswerten imputiert werden, was zu konservativeren Schätzungen der Effektgrößen führt. Die fehlenden Daten für den primären Endpunkt werden voraussichtlich < 1 Prozent betragen, da die meisten Daten aus elektronischen Teilnehmerakten mit elektronischen Zeitstempeln abrufbar sind. Die statistische Analyse wird unter Verwendung des Statistical Package of Social Sciences (SPSS) Version 26 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) mit biostatistischer Unterstützung durchgeführt.

Haupteffekt: Intervention vs. Kontrolle des Anteils der Teilnehmer, die Meropenem in 7 Tagen erhalten, unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests.

4.b.2.b. Sekundäranalysen

• Alle sekundären Ergebnisse zu verschiedenen Zeitpunkten unter Verwendung eines verallgemeinerten Mixed-Effect-Modells für mehrere intra-participante und inter-participante Beobachtungen. Haupt- und Interaktionseffekte werden bewertet.
• Subgruppenanalyse zum primären Endpunkt basierend auf Alter, Geschlecht, Art des Krebses/der Erkrankung, Krankheitsstatus, erhaltene Therapie, Zeitintervall von der letzten Chemotherapie oder HSZT bis zur ED-Registrierung, nach 30, 60, 90 Tagen (4) Sensitivität von ITT und per- Protokollanalysen für vordefinierte Kovariaten, fehlende Daten (einschließlich der für die Nachverfolgung verlorenen Teilnehmer) werden durchgeführt. Die Imputationsmethode hängt vom tatsächlichen Muster fehlender Daten ab.
• Wenn die Fluktuationsrate mehr als 5 Prozent beträgt, werden die Risiken einer Attributionsverzerrung und des Einflusses auf die statistische Aussagekraft bewertet.
• Die Komplikationsraten im Laufe der Zeit werden mit Poisson-Modellen mit gemischten Effekten verglichen. Die Verwendung von Inotropika, mechanischer Beatmung, Nierenersatztherapie und Intensivstation wird anhand geeigneter Überlebensanalysen mit Zeit-bis-Ereignis-Daten im Vergleich zur Mortalität analysiert.