Versnelde bloedtest voor vermoedelijke koorts door een tekort aan een soort witte bloedcellen als belangrijkste verdediging tegen infectie (FRANCiS-NF)

1. Achtergrond

1.a. Last van neutropenische koorts Neutropenische koorts (NF), of febriele neutropenie, wordt gekenmerkt door een hoge lichaamstemperatuur en een laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) na myelosuppressieve kankerbehandeling.[1] Het komt voor bij 5 - 10 procent van de patiënten met solide tumoren in een vroeg stadium, bij 20 - 25 procent bij niet-leukemische hematologische kankers, bij 85 - 95 procent bij acute leukemie [2] en bij 13 - 21 procent bij uitgezaaide solide tumoren.[1 ] Het komt vaker voor na de eerste cyclus van chemotherapie. In de Verenigde Staten (VS) werden jaarlijks 7,83 per 1.000 kankerpatiënten in het ziekenhuis opgenomen voor NF.[3] Met eerdere herkenning van kanker en meer voorschriften voor chemotherapeutica en gerichte therapieën, zullen de cijfers naar verwachting stijgen.

NF wordt geassocieerd met ongeplande chemotherapie-onderbrekingen en verlagingen van de relatieve dosisintensiteit (RDI) met meer dan 15 procent, wat het succespercentage van de behandeling en de algehele overleving ondermijnt.[2] Wanneer gecompliceerd door neutropenische sepsis, een ontregelde gastheerreactie tegen infectie, wordt NF een oncologische noodsituatie. Het sterftecijfer is 3 - 18 procent na complicaties, b.v. hypotensie, respiratoir falen, encefalopathie, hartfalen en aritmie, nierfalen, bloedingen en opname op de intensive care (ICU).[4] Risicofactoren voor levensbedreigende infecties zijn ernstige neutropenie, langdurige neutropenie en splenectomie.[5] Het sterfterisico neemt toe met gevorderde leeftijd, comorbiditeit, klinisch gedocumenteerde infectie, bacteriëmie, leukemie en longkanker als onderliggende maligniteiten.[4,6]

De kosten van het beheer van NF blijven aanzienlijk voor gezondheidszorgsystemen wereldwijd. De gemiddelde directe ziekenhuisopnamekosten in de VS, Duitsland en Singapore waren respectievelijk US $ 19.110 (1995-2000), € 3.950 (2005-2006) en US $ 4.913 (2009-2012). [6-8] Hogere kosten houden verband met intramurale behandeling, comorbiditeit, ontslag, sterfgevallen, mannelijk geslacht en infectie.[9]

1.b. Diagnostische criteria NF wordt gedefinieerd door 1) enkele orale temperatuur ≥ 38,3 graden Celsius (101ºF), of ≥ 38,0 graden Celsius (100,4ºF) langer dan 1 uur volgehouden; en 2) ANC < 1,0 x 109/L ("matige" neutropenie). Neutropenie wordt "ernstig", "diepgaand" en "langdurig" als ANC respectievelijk < 0,5 x 109/L, < 0,1 x 109/L, en duurt meer dan een week.[10] Deze definitie is alleen van toepassing op oncologische en hematologische deelnemers.

1. C. Etiologie Neutrofielen worden vroeg tijdens de acute fase van bacteriële en schimmelinfecties aangeworven.[11] Koorts is mogelijk de enige manifestatie van infectie tijdens neutropenie, omdat de typische tekenen van ontsteking worden verdoezeld. Neutropenie wordt meestal verkregen door myelosuppressieve kankerbehandelingen en pre-implantatiefasen van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Beenmergfalen en gebrekkige rijping van neutrofielen zijn andere mogelijke mechanismen.[12]

   NF kan infectieuze en niet-infectieuze oorzaken hebben. Koorts van onbekende oorsprong, chemotherapie-gerelateerde orale mucositis, tumor-gerelateerde cytokine-afgifte, transfusie-gerelateerde reactie, medicijnreactie, graft-versus-host-ziekte en trombo-embolie zijn veelvoorkomende niet-infectieuze oorzaken.[13] 30 - 50 procent zijn infecties door klinische presentatie of microbiologie,[14] terwijl slechts 20 - 30 procent microbiologisch gedocumenteerde infecties zijn.[15] Bloedbaaninfecties, bacteriële translocatie van luchtwegen en perianale regio en centrale veneuze katheter zijn belangrijke bronnen.

1.d. Situatie in Hong Kong Lokale openbare spoedeisende hulpafdelingen (ED's) hebben klinische trajecten geïmplementeerd voor vermoedelijke NF, die medische raadpleging, septische opwerking en breedspectrumantibiotica zoals Meropenem of Piperacilline/Tazobactam versnellen. De streeftijd van ED-registratie tot antibioticatoediening, of Door-To-Antibiotic (DTA) tijd, is binnen 1 uur, ongeacht ANC, in overeenstemming met internationale richtlijnen.[16-18] DTA-tijden worden verkort na implementatie van klinische paden op de lokale SEH.[19] Lokale epidemiologie, patronen van gevoeligheid voor antibiotica en kosten voor gezondheidszorg bij het beheer van NF zijn onvoldoende bestudeerd. Het is aangetoond dat een ontoereikend antibioticumregime significanter geassocieerd was met IC-opnames en mortaliteit dan langere DTA-tijden. Aanwezigheid van sepsis of septische shock, eerdere kolonisatie met geneesmiddelresistente stammen en risicostratificerende indices zijn criteria om de geschiktheid van antibiotica te beoordelen.

1. e. Beheer van antibiotica voor deelnemers aan kanker Deelnemers met kanker worden vaak blootgesteld aan antibiotica voor behandeling en profylaxe, daarom zijn ze kwetsbaarder voor resistentie tegen meerdere geneesmiddelen en hebben ze speciale behoefte aan beheer van antibiotica.[21] Breedspectrumantibiotica worden vaak empirisch gestart in ED voor vermoedelijke NF, uitgaande van infectie door geneesmiddelresistente bacteriën. Artsen mogen volgende antibiotica echter niet proactief deëscaleren. Langdurige blootstelling aan parenterale breedspectrumantibiotica brengt risico's met zich mee van nosocomiale infectie en complicaties op de injectieplaats.

   Gram-negatieve bacillen komen vaker voor bij neutropenie. Staphylococcus aureus, Acinetobacter en Enterobacter soorten komen vaker voor bij niet-neutropenische bloedbaaninfecties.[22] Meer geneesmiddelresistente (MDR) stammen, zoals Extended-spectrum Beta-lactamase (ESBL) -producerende Enterobacteriaceae, MDR Pseudomonas aeruginosa en MDR Acinetobacter werden geïsoleerd uit neutropene patiënten in een onderzoek in China.

2. Onderzoeksvraag (PICO) Bij volwassen deelnemers met kanker die zich op de SEH presenteren met verdenking op NF, kan een SEH-protocol op basis van het Fast-tRack Absolute Neutrophil Count (FRANC-protocol) in vergelijking met conventionele zorg op basis van alleen klinische verdenking het veilige beheer van antibiotica verbeteren?
3. Doel en doel

3.a. Doelstellingen

Bij volwassen deelnemers die zich op de SEH presenteren met vermoedelijke NF:

• Om de effectiviteit van het FRANC-protocol te onderzoeken om het beheer van antibiotica te verbeteren door het gebruik van meropenem te beperken, behalve voor bevestigde neutropene of klinisch onstabiele deelnemers; En

• Om de veiligheid van het FRANC-protocol te onderzoeken. 3.b. Primaire hypothese Bij deelnemers die zich op de SEH presenteren met vermoedelijke NF, vermindert het FRANC-protocol het onnodige gebruik van meropenem aanzienlijk in vergelijking met de normale zorgstandaard (SoC).

  3.c. Secundaire hypothese Bij deelnemers die zich op de SEH presenteren met vermoedelijke NF, is er geen significant verschil tussen degenen die het FRANC-protocol ontvangen en degenen die SoC krijgen voor ernstige bijwerkingen, waaronder overlijden.

  4. Methoden

  4.a. Deelnemers 4.a.1. Doelgroep Deze studie richt zich op volwassen deelnemers die vanwege koorts naar de SEH gaan en die risico lopen op neutropenie gerelateerd aan kankertherapieën en onderliggende aandoeningen.

  4.a.2. Studielocatie De proef zal worden uitgevoerd op de SEH van het Queen Mary Hospital met een gemiddelde jaarlijkse opkomst van 125.000. Het ziekenhuis is een tertiair verwijzingscentrum voor HSCT en oncologische diensten dat in 2019 meer dan 500 volwassenen met verdenking op NF ontving via de SEH.

  4.a.3. Werving en screening Waarschuwingskaarten worden routinematig uitgegeven aan deelnemers die risico lopen op neutropenie tijdens follow-ups in centra voor klinische oncologie en hematologie. Ze worden eraan herinnerd om zo snel mogelijk naar de SEH te gaan als er koorts optreedt. Er verschijnt een risicowaarschuwing voor neutropenie in het Clinical Management System (CMS) dat wordt gedeeld door alle openbare medische instellingen. Het is 6 weken geldig vanaf de laatste chemotherapie tegen solide tumoren, of levenslang voor hematologische maligniteiten, en HSCT.

Wanneer deelnemers met koorts en geldige waarschuwingen aanwezig zijn, zal de triageverpleegkundige de categorieën "1 - Kritiek" of "2 - Noodgeval" verklaren, afhankelijk van de klinische toestand. Consulten spoedarts starten binnen 15 minuten. Deelnemers die kankerbehandeling krijgen in andere medische instellingen, worden ook opgenomen als ze aan dezelfde criteria voldoen.

Deelnemers worden vervolgens gescreend op geschiktheid door getraind onderzoekspersoneel voor opname- en uitsluitingscriteria in de ED. Potentiële deelnemers zullen worden uitgenodigd om geïnformeerde toestemming te geven in schriftelijke, ondertekende en gedateerde formulieren. Ze kunnen op elk moment weigeren.

4.a.4. Steekproefomvang Voor antibioticabeheer Een steekproefomvang van 344 deelnemers (172 per groep) zal 80 procent vermogen bereiken om een ​​superioriteitsverschil tussen twee groepspercentages van meropenemvoorschrift te detecteren. We stellen de superioriteitsmarge vast op 10 procent en nemen aan dat de controlegroep een Meropenem-gebruikspercentage heeft van 91,8 procent (gebaseerd op voorlopige gegevens) en 71,8 procent voor de interventiegroep. De berekening is gebaseerd op een eenzijdige Z-toets op het significantieniveau van 0,05.

4.a.5. Randomisatie & toewijzing verberging We streven naar evenwichtige behandelopdrachten in een verhouding van 1:1 met eenvoudige randomisatie door middel van een computergegenereerde codelijst. De code wordt pas verbroken als de laatste deelnemer is ingeschreven en 180 dagen follow-up heeft voltooid. Het zal worden geïmplementeerd met behulp van onafhankelijke elektronische dossiers met dossiergegevens om verborgen toewijzing te garanderen.

4.b. Gegevensverwerking en -analyse 4.b.1. Gegevensverwerking Alle gegevens worden door onderzoeksmedewerkers elektronisch ingevoerd in een met een wachtwoord beveiligd, beveiligd, webgebaseerd systeem met op maat gemaakte registratieformulieren met behulp van tabletcomputers. 5 procent van alle gegevens wordt gecontroleerd op juistheid. Alle papieren exemplaren worden beperkt bewaard en opgesloten in kasten. Alle geldende voorschriften van de Universiteit van Hong Kong en de Hospital Authority zullen strikt worden gevolgd. Er wordt een audittrail gemaakt met daarin het aantal gescreende, benaderde, geworven en (met redenen omklede) uitgesloten deelnemers. De reacties van deelnemers en klinisch personeel en de volledigheid van de gegevens zullen worden geëvalueerd.

4.b.2. Gegevensanalyse 4.b.2.a. Primaire analyse Basislijnkenmerken tussen twee groepen zullen worden beoordeeld op mogelijke onevenwichtigheden, waarvoor zal worden gecorrigeerd bij het vergelijken van uitkomsten. Intention-to-treat (ITT)-analyse zal worden gebruikt door alle non-responsen bij follow-up toe te schrijven aan basiswaarden, wat meer conservatieve schattingen van effectgroottes oplevert. De ontbrekende gegevens voor de primaire uitkomst zullen naar verwachting < 1 procent zijn, omdat de meeste gegevens kunnen worden opgehaald uit elektronische deelnemersdossiers met elektronische tijdstempels. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van Statistical Package of Social Sciences (SPSS) versie 26 (IBM SPSS Statistics, New York, VS) met ondersteuning van biostatistici.

Belangrijkste effect: Interventie vs. Controle op het percentage deelnemers dat Meropenem in 7 dagen ontving met behulp van de Chi-kwadraat-test.

4.b.2.b. Secundaire analyses

• Alle secundaire uitkomsten op verschillende tijdstippen met behulp van een gegeneraliseerd model met gemengde effecten voor meerdere observaties tussen deelnemers en tussen deelnemers. Hoofd- en interactie-effecten zullen worden beoordeeld.
• Subgroepanalyse naar primaire uitkomst op basis van leeftijd, geslacht, type kanker/aandoeningen, ziektestatus, ontvangen therapie, tijdsinterval van laatste chemotherapie of HSCT tot ED-registratie, na 30, 60, 90 dagen (4) Gevoeligheid van ITT en per- protocolanalyses voor vooraf gedefinieerde co-variabelen, ontbrekende gegevens (inclusief verloren deelnemers voor follow-up), zullen worden uitgevoerd. De imputatiemethode zal afhangen van het daadwerkelijke patroon van ontbrekende gegevens.
• Als het verloop meer dan 5 procent is, worden de risico's van attributiebias en invloed op statistisch vermogen beoordeeld.
• Complicatiepercentages in de loop van de tijd zullen worden vergeleken met Poisson-modellen met gemengde effecten. Gebruik van inotroop, mechanische beademing, nierfunctievervangende therapie en ICU worden geanalyseerd tegen mortaliteit met behulp van geschikte overlevingsanalyses met tijd tot gebeurtenisgegevens.