Esame del sangue accelerato per sospetta febbre da carenza di un tipo di globuli bianchi come principale difesa contro le infezioni (FRANCiS-NF)

1. Contesto

1.a. Peso della febbre neutropenica La febbre neutropenica (NF), o neutropenia febbrile, è caratterizzata da temperatura corporea elevata e bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) in seguito a trattamento del cancro mielosoppressivo.[1] Si verifica nel 5-10% dei pazienti con tumori solidi in stadio iniziale, nel 20-25% con tumori ematologici non leucemici, nell'85-95% con leucemia acuta[2] e nel 13-21% con tumori solidi metastatici.[1 ] È più comune dopo il primo ciclo di chemioterapia. 7,83 su 1.000 malati di cancro sono stati ricoverati per NF ogni anno negli Stati Uniti (USA).[3] Con il riconoscimento precoce del cancro e più prescrizioni di agenti chemioterapici e terapie mirate, si prevede che le cifre aumenteranno.

La NF è associata a interruzioni della chemioterapia non pianificate e riduzioni dell'intensità della dose relativa (RDI) superiori al 15%, che minano i tassi di successo del trattamento e la sopravvivenza globale.[2] Quando complicata da sepsi neutropenica, una risposta dell'ospite disregolata contro l'infezione, la NF diventa un'emergenza oncologica. Il tasso di mortalità è del 3-18% a seguito di complicanze, ad es. ipotensione, insufficienza respiratoria, encefalopatia, insufficienza cardiaca e aritmia, insufficienza renale, emorragia e ricovero in unità di terapia intensiva (ICU).[4] I fattori di rischio di infezioni pericolose per la vita sono la neutropenia grave, la neutropenia protratta e la splenectomia.[5] Il rischio di mortalità aumenta con l'età avanzata, le comorbidità, le infezioni clinicamente documentate, la batteriemia, la leucemia e il cancro del polmone come neoplasie sottostanti.[4,6]

Il costo della gestione della NF rimane notevole per i sistemi sanitari di tutto il mondo. I costi medi di ospedalizzazione diretta negli Stati Uniti, in Germania e a Singapore sono stati rispettivamente di 19.110 USD (1995-2000), 3.950 € (2005-2006) e 4.913 USD (2009-2012).[6-8] Costi più elevati sono associati a cure ospedaliere, comorbilità, dimissioni, decessi, sesso maschile e infezioni.[9]

1.b. Criteri diagnostici La NF è definita da 1) singola temperatura orale ≥ 38,3 gradi Celsius (101ºF) o ≥ 38,0 gradi Celsius (100,4ºF) sostenuto oltre 1 ora; e 2) ANC < 1,0 x 109/L (neutropenia "moderata"). La neutropenia diventa "grave", "profonda" e "protratta" se ANC < 0,5 x 109/L, < 0,1 x 109/L, e dura per più di una settimana, rispettivamente.[10] Questa definizione si applica solo ai partecipanti oncologici ed ematologici.

1. C. Eziologia I neutrofili vengono reclutati precocemente durante la fase acuta delle infezioni batteriche e fungine.[11] La febbre può essere l'unica manifestazione di infezione durante la neutropenia perché i segni tipici dell'infiammazione sono oscurati. La neutropenia è solitamente acquisita dai trattamenti mielosoppressivi del cancro e dalle fasi di pre-attecchimento del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT). L'insufficienza del midollo osseo e la maturazione difettosa dei neutrofili sono altri possibili meccanismi.[12]

   La NF può avere cause infettive e non infettive. Febbre di origine sconosciuta, mucosite orale correlata alla chemioterapia, rilascio di citochine correlato al tumore, reazione correlata alla trasfusione, reazione al farmaco, malattia del trapianto contro l'ospite e tromboembolia sono comuni cause non infettive.[13] Il 30-50% sono infezioni per presentazione clinica o microbiologica,[14] mentre solo il 20-30% sono infezioni microbiologicamente documentate.[15] Le principali fonti sono le infezioni del flusso sanguigno, la traslocazione batterica dal tratto respiratorio e dalla regione perianale e il catetere venoso centrale.

1.d. Situazione a Hong Kong I dipartimenti pubblici di emergenza (DE) locali hanno implementato percorsi clinici per sospetta NF, che accelerano la consultazione medica, il controllo settico e gli antibiotici ad ampio spettro come Meropenem o Piperacillina/Tazobactam. Il tempo target dalla registrazione in PS alla somministrazione dell'antibiotico, o tempo Door-To-Antibiotic (DTA), è entro 1 ora, ignorando l'ANC, in linea con le linee guida internazionali.[16-18] I tempi di DTA sono ridotti dopo l'implementazione dei percorsi clinici nel PS locale.[19] L'epidemiologia locale, i modelli di sensibilità agli antibiotici e i costi sanitari nella gestione della NF sono poco studiati. È stato dimostrato che un regime antibiotico inadeguato era più significativamente associato ai ricoveri in terapia intensiva e alla mortalità rispetto a tempi DTA più lunghi. La presenza di sepsi o shock settico, la precedente colonizzazione con ceppi resistenti ai farmaci e gli indici di stratificazione del rischio sono criteri per giudicare l'adeguatezza degli antibiotici.[20]

1. e. Gestione degli antibiotici per i partecipanti al cancro I partecipanti con il cancro sono spesso esposti agli antibiotici per il trattamento e la profilassi, pertanto sono più vulnerabili alla multiresistenza ai farmaci e hanno particolare bisogno di gestione degli antibiotici.[21] Gli antibiotici ad ampio spettro sono spesso avviati empiricamente in ED per sospetta NF, assumendo l'infezione da batteri resistenti ai farmaci. Tuttavia, i medici potrebbero non ridurre in modo proattivo gli antibiotici successivi. Esposizioni prolungate ad antibiotici ad ampio spettro per via parenterale comportano rischi di infezione nosocomiale e complicanze al sito di iniezione.

   I bacilli Gram-negativi sono più frequenti nella neutropenia. Le specie Staphylococcus aureus, Acinetobacter ed Enterobacter sono più frequenti nelle infezioni del flusso sanguigno non neutropeniche.[22] Ceppi più resistenti ai farmaci (MDR), come Enterobacteriaceae produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), MDR Pseudomonas aeruginosa e MDR Acinetobacter sono stati isolati da pazienti neutropenici in un sondaggio in Cina.[23]

2. Domanda di ricerca (PICO) Nei partecipanti adulti con cancro che si presenta al pronto soccorso con sospetta NF, un protocollo di pronto soccorso guidato dalla conta assoluta dei neutrofili Fast-tRack (protocollo FRANC) rispetto alle cure convenzionali guidate solo dal sospetto clinico può migliorare la gestione sicura degli antibiotici?
3. Obiettivo e scopo

3.a. Obiettivi

Nei partecipanti adulti che si presentano all'ED con sospetta NF:

• Indagare l'efficacia del protocollo FRANC per migliorare la gestione degli antibiotici limitando l'uso di meropenem ad eccezione dei partecipanti confermati neutropenici o clinicamente instabili; E

• Indagare sulla sicurezza del protocollo FRANC. 3.b. Ipotesi primaria Nei partecipanti che si presentano in PS con sospetta NF, il protocollo FRANC riduce significativamente l'uso non necessario di Meropenem rispetto al normale standard di cura (SoC).

  3.c. Ipotesi secondaria Nei partecipanti che si presentano in PS con sospetta NF, non vi è alcuna differenza significativa tra quelli che ricevono il protocollo FRANC e quelli che ricevono SoC per eventi avversi gravi inclusa la morte.

  4. Metodi

  4.a. Partecipanti 4.a.1. Popolazione target Questo studio si rivolge a partecipanti adulti che frequentano il pronto soccorso a causa della febbre, che sono a rischio di neutropenia correlata alle terapie antitumorali e alle condizioni sottostanti.

  4.a.2. Sede dello studio Lo studio sarà condotto nell'ED del Queen Mary Hospital con una partecipazione media annua di 125.000 persone. L'ospedale è un centro di riferimento terziario per servizi HSCT e oncologici che ha ricevuto più di 500 adulti con sospetta NF tramite il pronto soccorso nel 2019.

  4.a.3. Reclutamento e screening Le schede di allerta vengono regolarmente rilasciate ai partecipanti a rischio di neutropenia durante i follow-up nei centri di oncologia clinica ed ematologia. Si ricorda loro di visitare i pronto soccorso il prima possibile quando si verifica la febbre. Un avviso di rischio neutropenico è impostato per apparire nel sistema di gestione clinica (CMS) condiviso tra tutte le strutture mediche pubbliche. È valido per 6 settimane dall'ultima chemioterapia contro i tumori solidi, o per tutta la vita per le neoplasie ematologiche e l'HSCT.

Quando partecipano partecipanti febbrili con allarmi validi, l'infermiere di triage dichiarerà le categorie "1 - Critico" o "2 - Emergenza" in base allo stato clinico. Le consultazioni del medico di emergenza inizieranno entro 15 minuti. Saranno inclusi anche i partecipanti che ricevono cure contro il cancro in altre strutture mediche se soddisfano gli stessi criteri.

I partecipanti saranno quindi selezionati per l'ammissibilità da parte di personale di ricerca qualificato per i criteri di inclusione ed esclusione nell'ED. I potenziali partecipanti saranno invitati a fornire il consenso informato in forma scritta, firmata e datata. Possono rifiutare in qualsiasi momento.

4.a.4. Dimensione del campione Per la gestione degli antibiotici Una dimensione del campione di 344 partecipanti (172 per gruppo) raggiungerà l'80% di potenza per rilevare una differenza di superiorità tra due tassi di prescrizione di meropenem di gruppo. Fissiamo il margine di superiorità al 10% e assumiamo che il gruppo di controllo abbia un tasso di utilizzo di Meropenem del 91,8% (sulla base di dati preliminari) e del 71,8% per il gruppo di intervento. Il calcolo si basa su un test Z unilaterale al livello di significatività di 0,05.

4.a.5. Randomizzazione e occultamento dell'assegnazione Miriamo a ottenere assegnazioni di trattamento equilibrate in rapporto 1:1 con una semplice randomizzazione mediante un elenco di codici generato dal computer. Il codice non viene infranto fino a quando l'ultimo partecipante non viene iscritto e ha completato 180 giorni di follow-up. Sarà implementato utilizzando file di dati elettronici indipendenti per garantire l'occultamento dell'allocazione.

4.b. Elaborazione e analisi dei dati 4.b.1. Elaborazione dei dati Tutti i dati saranno inseriti elettronicamente dal personale di ricerca in un sistema web protetto, protetto da password con moduli di registrazione su misura utilizzando computer tablet. Il 5 percento di tutti i dati verrà controllato per verificarne l'accuratezza. Tutte le copie cartacee saranno limitate e chiuse a chiave negli armadi delle unità. Tutte le normative vigenti dell'Università di Hong Kong e dell'Autorità Ospedaliera saranno rigorosamente seguite. Verrà effettuato un audit trail per includere il numero di partecipanti esaminati, avvicinati, reclutati ed esclusi (con i motivi). Saranno valutate le risposte dei partecipanti e del personale clinico e la completezza dei dati.

4.b.2. Analisi dei dati 4.b.2.a. Analisi primaria Le caratteristiche di base tra due gruppi saranno valutate per potenziali squilibri, che saranno aggiustati per confrontare i risultati. Verrà utilizzata l'analisi dell'intenzione di trattare (ITT) imputando tutte le mancate risposte al follow-up con valori basali, che producono stime più prudenti delle dimensioni dell'effetto. I dati mancanti per l'esito primario dovrebbero essere <1% perché la maggior parte dei dati è recuperabile dai record elettronici dei partecipanti con timestamp elettronici. L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando Statistical Package of Social Sciences (SPSS) versione 26 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) con il supporto di biostatistici.

Effetto principale: intervento vs. Controllo sulla percentuale di partecipanti che hanno ricevuto Meropenem in 7 giorni utilizzando il test del chi quadrato.

4.b.2.b. Analisi secondarie

• Tutti gli esiti secondari in diversi punti temporali utilizzando un modello a effetti misti generalizzato per più osservazioni intra-partecipanti e inter-partecipanti. Verranno valutati gli effetti principali e di interazione.
• Analisi dei sottogruppi all'outcome primario in base a età, sesso, tipo di cancro/condizioni, stato della malattia, terapia ricevuta, intervallo di tempo dall'ultima chemioterapia o HSCT alla registrazione ED, a 30, 60, 90 giorni (4) Sensibilità di ITT e per- verranno eseguite analisi del protocollo per co-variate predefinite, dati mancanti (compresi i partecipanti persi al follow-up). Il metodo di assegnazione dipenderà dal modello effettivo dei dati mancanti.
• Se il tasso di abbandono è superiore al 5%, verranno valutati i rischi di bias di attribuzione e influenza sul potere statistico.
• I tassi di complicanze nel tempo saranno confrontati con i modelli a effetti misti di Poisson. Gli usi di inotropo, ventilazione meccanica, terapia renale sostitutiva e terapia intensiva sono analizzati rispetto alla mortalità utilizzando adeguate analisi di sopravvivenza con dati relativi al tempo all'evento.