Fast-track blodprøve for mistanke om feber ved mangel på en slags hvide blodlegemer som hovedforsvar mod infektion (FRANCiS-NF)

1. Baggrund

1.a. Byrde af neutropen feber Neutropen feber (NF), eller febril neutropeni, er karakteriseret ved høj kropstemperatur og lavt absolut neutrofiltal (ANC) efter myelosuppressiv cancerbehandling.[1] Det forekommer hos 5-10 procent af patienterne med solide tumorer i tidligt stadie, 20-25 procent med ikke-leukæmiske hæmatologiske kræftformer, 85-95 procent med akut leukæmi[2] og 13-21 procent med metastatiske solide tumorer.[1] ] Det er mere almindeligt efter den første kemoterapicyklus. 7,83 ud af 1.000 kræftpatienter blev indlagt for NF årligt i USA (USA).[3] Med tidligere anerkendelse af kræft, og flere ordinationer af kemoterapeutiske midler og målrettede behandlinger, forventes tallene at stige.

NF er forbundet med uplanlagte afbrydelser af kemoterapi og reduktioner af relativ dosisintensitet (RDI) med mere end 15 procent, hvilket underminerer succesrater for behandling og overordnet overlevelse.[2] Når det kompliceres af neutropen sepsis, en dysreguleret værtsrespons mod infektion, bliver NF en onkologisk nødsituation. Dødeligheden er 3 - 18 procent efter komplikationer f.eks. hypotension, respirationssvigt, encefalopati, hjertesvigt og arytmi, nyresvigt, blødning og indlæggelse på intensiv afdeling (ICU).[4] Risikofaktorer for livstruende infektioner er svær neutropeni, langvarig neutropeni og splenektomi.[5] Dødelighedsrisikoen stiger med fremskreden alder, følgesygdomme, klinisk dokumenteret infektion, bakteriæmi, leukæmi og lungekræft som underliggende maligniteter.[4,6]

Omkostningerne ved at administrere NF er fortsat betydelige for sundhedssystemer verden over. De gennemsnitlige direkte hospitalsindlæggelsesomkostninger i USA, Tyskland og Singapore var henholdsvis US$19.110 (1995-2000), €3.950 (2005-2006) og US$4.913 (2009-2012).[6-8] Højere omkostninger er forbundet med indlæggelsesbehandling, følgesygdomme, udskrivelse, dødsfald, mandligt køn og infektion.[9]

1.b. Diagnostiske kriterier NF er defineret ved 1) enkelt oral temperatur ≥ 38,3 grader Celsius (101ºF) eller ≥ 38,0 grader Celsius (100,4ºF) vedvarende over 1 time; og 2) ANC < 1,0 x 109/L ("moderat" neutropeni). Neutropeni bliver henholdsvis "alvorlig", "dyb" og "langvarig", hvis ANC < 0,5 x 109/L, < 0,1 x 109/L, og varer i mere end en uge, henholdsvis.[10] Denne definition gælder kun for onkologiske og hæmatologiske deltagere.

1. c. Ætiologi Neutrofiler rekrutteres tidligt i den akutte fase af bakterielle og svampeinfektioner.[11] Feber kan være den eneste manifestation af infektion under neutropeni, fordi de typiske tegn på betændelse er sløret. Neutropeni erhverves sædvanligvis ved myelosuppressive cancerbehandlinger og præ-engraftment-faser af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Knoglemarvssvigt og defekt neutrofilmodning er andre mulige mekanismer.[12]

   NF kan have infektiøse og ikke-infektiøse årsager. Feber af ukendt oprindelse, kemoterapirelateret oral mucositis, tumorrelateret cytokinfrigivelse, transfusionsrelateret reaktion, lægemiddelreaktion, graft-versus-host-sygdom og tromboemboli er almindelige ikke-infektiøse årsager.[13] 30-50 procent er infektioner ved klinisk præsentation eller mikrobiologi,[14], mens kun 20-30 procent er mikrobiologisk dokumenterede infektioner.[15] Blodstrømsinfektioner, bakteriel translokation fra luftveje og perianal region og centralt venekateter er vigtige kilder.

1.d. Situation i Hong Kong Lokale offentlige akutmodtagelser (ED'er) har implementeret kliniske veje for mistænkt NF, som fremskynder lægekonsultation, septisk undersøgelse og bredspektrede antibiotika såsom Meropenem eller Piperacillin/Tazobactam. Måltiden fra ED-registrering til antibiotika-administration, eller Door-To-Antibiotic (DTA) tid, er inden for 1 time uden hensyntagen til ANC, i overensstemmelse med internationale retningslinjer.[16-18] DTA-tider forkortes efter implementering af kliniske veje i lokal ED.[19] Lokal epidemiologi, antibiotikafølsomhedsmønstre og sundhedsomkostninger ved håndtering af NF er understuderet. Det har vist sig, at utilstrækkelig antibiotikakur var mere signifikant forbundet med intensivafdelingsindlæggelser og dødelighed end længere DTA-tider. Tilstedeværelse af sepsis eller septisk shock, forudgående kolonisering med lægemiddelresistente stammer og risikostratificerende indekser er kriterier for at bedømme antibiotikatilstrækkeligheden.[20]

1. e. Antibiotikaforvaltning for kræftdeltagere. Kræftramte deltagere bliver hyppigt udsat for antibiotika til behandling og profylakse, derfor er de mere sårbare over for multi-lægemiddelresistens og har særligt behov for antibiotikaforvaltning.[21] Bredspektrede antibiotika startes ofte empirisk i ED for mistænkt NF, forudsat infektion med lægemiddelresistente bakterier. Klinikere kan dog ikke proaktivt deeskalere efterfølgende antibiotika. Langvarig eksponering for parenteralt bredspektret antibiotika medfører risiko for nosokomiel infektion og komplikationer på injektionsstedet.

   Gram-negative baciller er hyppigere ved neutropeni. Staphylococcus aureus, Acinetobacter og Enterobacter arter er hyppigere ved ikke-neutropene blodbaneinfektioner.[22] Flere lægemiddelresistente (MDR) stammer, såsom Extended-spectrum Beta-lactamase (ESBL)-producerende Enterobacteriaceae, MDR Pseudomonas aeruginosa og MDR Acinetobacter blev isoleret fra neutropene patienter i en undersøgelse i Kina.[23]

2. Forskningsspørgsmål (PICO) Kan en ED-protokol styret af Fast-tRack Absolute Neutrophil Count (FRANC-protokol) sammenlignet med konventionel behandling styret af klinisk mistanke alene forbedre sikker antibiotikaforvaltning hos voksne deltagere med cancer, der præsenterer sig for ED med mistanke om NF?
3. Mål og formål

3.a. Mål

Hos voksne deltagere, der præsenterer sig for ED med formodet NF:

• At undersøge effektiviteten af ​​FRANC-protokollen til at forbedre antibiotikaforvaltningen ved at begrænse brugen af ​​meropenem undtagen for bekræftede neutropene eller klinisk ustabile deltagere; og

• For at undersøge sikkerheden ved FRANC-protokollen. 3.b. Primær hypotese Hos deltagere, der præsenterer for ED med mistanke om NF, reducerer FRANC-protokollen signifikant unødvendig brug af Meropenem sammenlignet med normal Standard of Care (SoC).

  3.c. Sekundær hypotese Hos deltagere, der præsenterer sig for ED med formodet NF, er der ingen signifikant forskel mellem dem, der modtager FRANC-protokollen, og dem, der modtager SoC for alvorlige bivirkninger, herunder dødsfald.

  4. Metoder

  4.a. Deltagere 4.a.1. Målgruppe Dette forsøg er rettet mod voksne deltagere, der går i ED på grund af feber, og som er i risiko for neutropeni relateret til cancerbehandlinger og underliggende tilstande.

  4.a.2. Undersøgelsessted Forsøget vil blive udført i ED på Queen Mary Hospital med et gennemsnitligt årligt besøg på 125.000. Hospitalet er et tertiært henvisningscenter for HSCT og onkologiske tjenester, som modtog mere end 500 voksne med mistanke om NF via ED i 2019.

  4.a.3. Rekruttering og screening Advarselskort udstedes rutinemæssigt til deltagere med risiko for neutropeni under opfølgninger i klinisk onkologi og hæmatologiske centre. De bliver mindet om at besøge ED'er så hurtigt som muligt, når der opstår feber. En neutropenisk risikoadvarsel er sat til at dukke op i Clinical Management System (CMS), der deles mellem alle offentlige medicinske faciliteter. Den er gyldig i 6 uger fra sidste kemoterapi mod solide tumorer, eller livslang for hæmatologiske maligniteter og HSCT.

Når febrile deltagere med gyldige alarmer deltager, vil triagesygeplejersken erklære "1 - Kritisk" eller "2 - Nødsituation" kategorierne i henhold til den kliniske tilstand. Konsultationer af akutlæge starter inden for 15 minutter. Deltagere, der modtager kræftbehandling i andre medicinske faciliteter, vil også blive inkluderet, hvis de opfylder samme kriterier.

Deltagerne vil derefter blive screenet for berettigelse af uddannet forskningspersonale for inklusions- og eksklusionskriterier i ED. Potentielle deltagere vil blive inviteret til at give informeret samtykke i skriftlige, underskrevne og daterede formularer. De kan til enhver tid afslå.

4.a.4. Prøvestørrelse For antibiotikaforvaltning En prøvestørrelse på 344 deltagere (172 pr. gruppe) vil opnå 80 procent magt til at påvise en overlegenhedsforskel mellem to gruppepriser for meropenem-recept. Vi sætter overlegenhedsmarginen til 10 procent og antager, at kontrolgruppen har en Meropenem-forbrugsrate på 91,8 procent (baseret på foreløbige data) og 71,8 procent for interventionsgruppen. Beregningen er baseret på en ensidig Z-test på signifikansniveauet 0,05.

4.a.5. Randomisering & tildelingsskjul Vi tilstræber at opnå balancerede behandlingsopgaver i forholdet 1:1 med simpel randomisering ved hjælp af en computergenereret kodeliste. Koden brydes ikke før den sidste deltager er tilmeldt og har gennemført 180 dages opfølgning. Det vil blive implementeret ved hjælp af uafhængige elektroniske sagsdatafiler for at sikre tildelingsskjul.

4.b. Databehandling og -analyse 4.b.1. Databehandling Alle data vil blive indtastet elektronisk af forskningspersonale til password-beskyttet, sikret, webbaseret system med skræddersyede registreringsformularer ved hjælp af tablet-computere. 5 procent af alle data vil blive kontrolleret for nøjagtighed. Alle papirkopier vil være begrænset og låst i enhedsskabe. Alle gældende regler fra University of Hong Kong og Hospital Authority vil blive nøje fulgt. Der vil blive lavet et revisionsspor for at inkludere antallet af deltagere, der er screenet, kontaktet, rekrutteret og ekskluderet (med begrundelse). Deltagernes og det kliniske personales svar og datafuldstændigheden vil blive evalueret.

4.b.2. Dataanalyse 4.b.2.a. Primær analyse Baseline karakteristika mellem to grupper vil blive vurderet for potentielle ubalancer, som vil blive justeret for, når man sammenligner resultater. Intention-to-treat (ITT) analyse vil blive brugt ved at imputere alle ikke-responser ved opfølgning med baseline værdier, hvilket giver mere konservative estimater af effektstørrelser. De manglende data for det primære resultat forventes at være < 1 procent, fordi de fleste data kan hentes fra elektroniske deltagerregistreringer med elektroniske tidsstempler. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af Statistical Package of Social Sciences (SPSS) version 26 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) med biostatistikerstøtte.

Hovedeffekt: Intervention vs. Kontrol af andelen af ​​deltagere, der fik Meropenem i løbet af 7 dage ved hjælp af Chi-kvadrat-test.

4.b.2.b. Sekundære analyser

• Alle sekundære udfald på forskellige tidspunkter ved hjælp af generaliseret blandet effektmodel for flere intra-deltagere og inter-deltagende observationer. Hoved- og interaktionseffekter vil blive vurderet.
• Subgruppeanalyse til primært resultat baseret på alder, køn, type kræft/tilstande, sygdomsstatus, modtaget terapi, tidsinterval fra sidste kemoterapi eller HSCT til ED-registrering, ved 30, 60, 90 dage (4) Sensitivitet af ITT og pr. protokolanalyser for foruddefinerede covariater, manglende data (inklusive deltagere tabt til opfølgning), vil blive udført. Imputeringsmetoden vil afhænge af det faktiske mønster af manglende data.
• Hvis nedslidningsraten er mere end 5 procent, vil risici for tilskrivningsbias og indflydelse på statistisk magt blive vurderet.
• Komplikationsrater over tid vil blive sammenlignet med Poisson blandede effekter modeller. Anvendelser af inotrop, mekanisk ventilation, nyreudskiftningsterapi og ICU analyseres mod dødelighed ved hjælp af passende overlevelsesanalyser med data fra tid til hændelse.