Zrychlený krevní test na podezření na horečku kvůli nedostatku určitého druhu bílých krvinek jako hlavní obrana proti infekci (FRANCiS-NF)

1. Pozadí

1.a. Zátěž neutropenické horečky Neutropenická horečka (NF) nebo febrilní neutropenie je charakterizována vysokou tělesnou teplotou a nízkým absolutním počtem neutrofilů (ANC) po myelosupresivní léčbě rakoviny.[1] Vyskytuje se u 5 - 10 procent pacientů se solidními nádory v časném stadiu, 20 - 25 procent s neleukemickými hematologickými karcinomy, 85 - 95 procenty s akutní leukémií[2] a 13 - 21 procenty s metastatickými solidními nádory.[1] ] Je častější po prvním cyklu chemoterapie. 7,83 na 1 000 pacientů s rakovinou bylo ročně hospitalizováno pro NF ve Spojených státech (USA).[3] S dřívějším rozpoznáním rakoviny a větším množstvím předepisování chemoterapeutických látek a cílených terapií se očekává, že tato čísla porostou.

NF je spojena s neplánovanými přerušeními chemoterapie a snížením relativní intenzity dávky (RDI) o více než 15 procent, což podkopává úspěšnost léčby a celkové přežití.[2] Když se NF zkomplikuje neutropenickou sepsí, dysregulovanou reakcí hostitele na infekci, stává se onkologickou pohotovostí. Úmrtnost je 3 - 18 procent po komplikacích, např. hypotenze, respirační selhání, encefalopatie, srdeční selhání a arytmie, selhání ledvin, krvácení a přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP).[4] Rizikovými faktory život ohrožujících infekcí jsou těžká neutropenie, protrahovaná neutropenie a splenektomie.[5] Riziko úmrtnosti se zvyšuje s pokročilým věkem, komorbiditami, klinicky dokumentovanou infekcí, bakteriémií, leukémií a rakovinou plic jako základními malignitami.[4,6]

Náklady na správu NF zůstávají pro systémy zdravotní péče po celém světě značné. Průměrné přímé náklady na hospitalizaci v USA, Německu a Singapuru byly 19 110 USD (1995–2000), 3 950 EUR (2005–2006) a 4 913 USD (2009–2012).[6–8] Vyšší náklady jsou spojeny s ústavní léčbou, komorbiditami, propuštěním, úmrtími, mužským pohlavím a infekcí.[9]

1.b. Diagnostické kritérium NF je definováno 1) jednorázovou orální teplotou ≥ 38,3 stupně Celsia (101ºF) nebo ≥ 38,0 stupně Celsia (100,4ºF) trvala déle než 1 hodinu; a 2) ANC < 1,0 x 109/l ("střední" neutropenie). Neutropenie se stává „závažnou“, „hlubokou“ a „protrahovanou“, pokud je ANC < 0,5 x 109/l, < 0,1 x 109/l, a trvá déle než jeden týden.[10] Tato definice platí pouze pro onkologické a hematologické účastníky.

1. C. Etiologie Neutrofily se rekrutují časně během akutní fáze bakteriálních a plísňových infekcí.[11] Horečka může být jediným projevem infekce během neutropenie, protože typické známky zánětu jsou zastřeny. Neutropenie je obvykle získána myelosupresivní léčbou rakoviny a pre-engraftmentovými fázemi transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Dalším možným mechanismem je selhání kostní dřeně a defektní zrání neutrofilů.[12]

   NF může mít infekční i neinfekční příčiny. Horečka neznámého původu, orální mukozitida související s chemoterapií, uvolňování cytokinů související s nádorem, reakce související s transfuzí, reakce na léky, reakce štěpu proti hostiteli a tromboembolismus jsou běžné neinfekční příčiny.[13] 30 – 50 procent jsou infekce klinickým obrazem nebo mikrobiologií[14], zatímco pouze 20 – 30 procent jsou mikrobiologicky doložené infekce[15]. Hlavními zdroji jsou infekce krevního řečiště, bakteriální translokace z dýchacího traktu a perianální oblasti a centrální žilní katétr.

1.d. Situace v Hongkongu Místní veřejná pohotovostní oddělení (ED) zavedla klinické cesty pro podezření na NF, které urychlují lékařskou konzultaci, septické vyšetření a širokospektrá antibiotika, jako je Meropenem nebo Piperacilin/Tazobactam. Cílová doba od registrace ED do podání antibiotika nebo doba ode dveří k antibiotiku (DTA) je do 1 hodiny bez ohledu na ANC, v souladu s mezinárodními směrnicemi.[16-18] Časy DTA se zkracují po zavedení klinických cest u lokální ED.[19] Lokální epidemiologie, vzorce citlivosti na antibiotika a náklady na zdravotní péči při zvládání NF nejsou dostatečně prostudovány. Ukázalo se, že neadekvátní antibiotický režim byl významněji spojen s přijetím na JIP a mortalitou než delší doby DTA. Přítomnost sepse nebo septického šoku, předchozí kolonizace kmeny rezistentními na léky a indexy stratifikace rizika jsou kritérii pro posouzení adekvátnosti antibiotik.[20]

1. E. Antibiotické dohled pro účastníky rakoviny Účastníci s rakovinou jsou často vystaveni antibiotikům pro léčbu a profylaxi, proto jsou zranitelnější vůči multirezistenci a mají zvláštní potřebu antibiotického dohledu.[21] Širokospektrální antibiotika se často zahajují empiricky u ED pro podezření na NF, za předpokladu infekce bakteriemi rezistentními na léky. Kliničtí lékaři však nemusí proaktivně deeskalovat následná antibiotika. Dlouhodobá expozice parenterálnímu širokospektrému antibiotiku představuje riziko nozokomiální infekce a komplikací v místě vpichu.

   Gramnegativní bacily jsou častější u neutropenie. Staphylococcus aureus, Acinetobacter a druhy Enterobacter jsou častější u neutropenických infekcí krevního řečiště.[22] V průzkumu v Číně byly z neutropenických pacientů izolovány kmeny odolnější vůči lékům (MDR), jako jsou Enterobacteriaceae produkující rozšířené spektrum beta-laktamázy (ESBL), MDR Pseudomonas aeruginosa a MDR Acinetobacter.[23]

2. Výzkumná otázka (PICO) U dospělých účastníků s rakovinou prezentující se ED s podezřením na NF, může protokol ED vedený Fast-tRack Absolutním počtem neutrofilů (protokol FRANC) ve srovnání s konvenční péčí vedenou pouze klinickým podezřením zlepšit bezpečný dohled nad antibiotiky?
3. Cíl a účel

3.a. Cíle

U dospělých účastníků přicházejících na ED s podezřením na NF:

• Zkoumat účinnost protokolu FRANC ke zlepšení antibiotického dozoru omezením používání meropenemu s výjimkou potvrzených neutropenických nebo klinicky nestabilních účastníků; a

• Prozkoumat bezpečnost protokolu FRANC. 3.b. Primární hypotéza U účastníků, kteří se dostavili na ED s podezřením na NF, protokol FRANC významně snižuje zbytečné použití meropenemu ve srovnání s normální standardní péčí (SoC).

  3.c. Sekundární hypotéza U účastníků s ED s podezřením na NF není žádný významný rozdíl mezi těmi, kteří dostávali protokol FRANC, a těmi, kteří dostávali SoC pro závažné nežádoucí příhody včetně úmrtí.

  4. Metody

  4.a. Účastníci 4.a.1. Cílová populace Tato studie se zaměřuje na dospělé účastníky navštěvující ED kvůli horečce, kteří jsou vystaveni riziku neutropenie související s léčbou rakoviny a základními onemocněními.

  4.a.2. Místo studie Zkouška bude provedena v nemocnici Queen Mary Hospital s průměrnou roční návštěvností 125 000. Nemocnice je terciárním referenčním centrem pro HSCT a onkologické služby, které v roce 2019 přijalo přes ED více než 500 dospělých s podezřením na NF.

  4.a.3. Náborové a screeningové Výstražné karty jsou běžně vydávány účastníkům s rizikem neutropenie během sledování v klinických onkologických a hematologických centrech. Připomíná se jim, aby při výskytu horečky co nejdříve navštívili ED. V systému klinického řízení (CMS), který sdílí všechna veřejná zdravotnická zařízení, je nastaveno upozornění na riziko neutropenie. Platí 6 týdnů od poslední chemoterapie proti solidním nádorům, nebo doživotně u hematologických malignit a HSCT.

Když se dostaví febrilní účastníci s platnými výstrahami, třídící sestra vyhlásí kategorie „1 – kritické“ nebo „2 – nouzové“ podle klinického stavu. Konzultace lékaře pohotovosti začnou do 15 minut. Účastníci, kteří podstupují léčbu rakoviny v jiných zdravotnických zařízeních, budou rovněž zahrnuti, pokud splňují stejná kritéria.

Účastníci budou poté prověřeni na způsobilost vyškoleným výzkumným personálem podle kritérií pro zařazení a vyloučení v ED. Potenciální účastníci budou vyzváni, aby poskytli informovaný souhlas v písemné, podepsané a datované formě. Mohou kdykoli odmítnout.

4.a.4. Velikost vzorku pro dohled nad antibiotiky Vzorek o velikosti 344 účastníků (172 na skupinu) dosáhne 80procentní schopnosti detekovat rozdíl v převaze mezi dvěma skupinovými rychlostmi předepisování meropenemu. Nastavili jsme rozpětí převahy na 10 procent a předpokládáme, že kontrolní skupina má míru užívání meropenemu 91,8 procenta (na základě předběžných údajů) a 71,8 procenta pro intervenční skupinu. Výpočet je založen na jednostranném Z testu na hladině významnosti 0,05.

4.a.5. Randomizace a alokace utajení Naším cílem je dosáhnout vyváženého přiřazení léčby v poměru 1:1 s jednoduchou randomizací pomocí počítačem generovaného číselníku. Kód není porušen, dokud není zapsán poslední účastník a nedokončí 180 dní sledování. Bude realizován pomocí nezávislých elektronických datových souborů případů, aby bylo zajištěno utajení přidělení.

4.b. Zpracování a analýza dat 4.b.1. Zpracování dat Všechna data budou vkládat elektronicky výzkumnými pracovníky do heslem chráněného, ​​zabezpečeného webového systému s na míru šitými záznamovými formuláři pomocí tabletových počítačů. 5 procent všech údajů bude zkontrolováno na přesnost. Všechny tištěné kopie budou omezeny a uzamčeny ve skříních jednotky. Budou přísně dodržovány všechny platné předpisy Hongkongské univerzity a nemocnice. Bude vytvořen auditní záznam, který bude zahrnovat počet účastníků prověřených, oslovených, přijatých a vyloučených (s uvedením důvodů). Budou vyhodnoceny reakce účastníků a klinického personálu a úplnost dat.

4.b.2. Analýza dat 4.b.2.a. Primární analýza Základní charakteristiky mezi dvěma skupinami budou posouzeny z hlediska potenciálních nerovnováh, které budou upraveny při porovnávání výsledků. Intention-to-treat (ITT) analýza bude použita tak, že se všechny neodpovědi při sledování přičítají základními hodnotami, což poskytuje konzervativnější odhady velikosti účinku. Očekává se, že chybějící data pro primární výstup budou < 1 procento, protože většinu dat lze získat z elektronických záznamů účastníků s elektronickými časovými razítky. Statistická analýza bude provedena pomocí Statistical Package of Social Sciences (SPSS) verze 26 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) s podporou biostatistiků.

Hlavní efekt: Intervence vs. Kontrola podílu účastníků dostávajících Meropenem za 7 dní pomocí testu chí-kvadrát.

4.b.2.b. Sekundární analýzy

• Všechny sekundární výsledky v různých časových bodech s použitím modelu zobecněného smíšeného účinku pro více pozorování mezi účastníky a mezi účastníky. Budou posouzeny hlavní a interakční účinky.
• Analýza podskupin k primárnímu výsledku na základě věku, pohlaví, typu rakoviny/stavů, stavu onemocnění, přijaté terapie, časového intervalu od poslední chemoterapie nebo HSCT do registrace ED, po 30, 60, 90 dnech (4) Citlivost ITT a per- budou provedeny protokolové analýzy pro předdefinované proměnné, chybějící data (včetně účastníků ztracených při sledování). Metoda imputace bude záviset na skutečném vzoru chybějících dat.
• Je-li míra opotřebení vyšší než 5 procent, posoudí se rizika zkreslení připisování a vlivu na statistickou sílu.
• Míra komplikací v průběhu času bude porovnána s Poissonovými modely smíšených efektů. Použití inotropu, mechanické ventilace, terapie náhrady ledvin a JIP se analyzuje proti úmrtnosti pomocí vhodných analýz přežití s ​​údaji o čase do události.