Análisis de sangre acelerado por sospecha de fiebre por deficiencia de un tipo de glóbulos blancos como principal defensa contra la infección (FRANCiS-NF)

1. Antecedentes

1.a. Carga de la fiebre neutropénica La fiebre neutropénica (NF) o neutropenia febril se caracteriza por una temperatura corporal alta y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo después del tratamiento del cáncer mielosupresor.[1] Ocurre en el 5 al 10 % de los pacientes con tumores sólidos en etapa inicial, en el 20 al 25 % con cánceres hematológicos no leucémicos, en el 85 al 95 % con leucemia aguda,[2] y en el 13 al 21 % con tumores sólidos metastásicos.[1 ] Es más común después del primer ciclo de quimioterapia. 7,83 por 1000 pacientes de cáncer fueron hospitalizados por NF anualmente en los Estados Unidos (EE. UU.).[3] Con un reconocimiento más temprano del cáncer y más prescripciones de agentes quimioterapéuticos y terapias dirigidas, se espera que las cifras aumenten.

La NF se relaciona con interrupciones no planificadas de la quimioterapia y reducciones de la intensidad relativa de la dosis (IDR) de más del 15 %, lo que socava las tasas de éxito del tratamiento y la supervivencia general.[2] Cuando se complica con sepsis neutropénica, una respuesta desregulada del huésped contra la infección, la NF se convierte en una emergencia oncológica. La tasa de mortalidad es del 3 al 18 por ciento después de complicaciones, p. hipotensión, insuficiencia respiratoria, encefalopatía, insuficiencia cardíaca y arritmia, insuficiencia renal, hemorragia e ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI).[4] Los factores de riesgo de las infecciones potencialmente mortales son la neutropenia grave, la neutropenia prolongada y la esplenectomía.[5] El riesgo de mortalidad aumenta con la edad avanzada, las comorbilidades, las infecciones documentadas clínicamente, la bacteriemia, la leucemia y el cáncer de pulmón como neoplasias malignas subyacentes.[4,6]

El coste de gestionar la NF sigue siendo considerable para los sistemas sanitarios de todo el mundo. Los costos medios directos de hospitalización en los EE. UU., Alemania y Singapur fueron de 19 110 USD (1995-2000), 3950 EUR (2005-2006) y 4913 USD (2009-2012), respectivamente.[6-8] Los costos más altos están asociados con el tratamiento hospitalario, las comorbilidades, el alta, las muertes, el sexo masculino y la infección.[9]

1.b. Criterios de diagnóstico NF se define por 1) temperatura oral única ≥ 38,3 grados Celsius (101ºF), o ≥ 38,0 grados Celsius (100,4ºF) sostenido durante 1 hora; y 2) ANC < 1,0 x 109/L (neutropenia "moderada"). La neutropenia se vuelve "grave", "profunda" y "prolongada" si ANC < 0,5 x 109/L, < 0,1 x 109/L y dura más de una semana, respectivamente.[10] Esta definición se aplica únicamente a participantes oncológicos y hematológicos.

1. C. Etiología Los neutrófilos se reclutan temprano durante la fase aguda de las infecciones bacterianas y fúngicas.[11] La fiebre puede ser la única manifestación de infección durante la neutropenia porque los signos típicos de inflamación están oscurecidos. La neutropenia generalmente se adquiere mediante tratamientos de cáncer mielosupresores y fases previas al injerto del trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH). La insuficiencia de la médula ósea y la maduración defectuosa de los neutrófilos son otros posibles mecanismos.[12]

   La NF puede tener causas infecciosas y no infecciosas. La fiebre de origen desconocido, la mucositis oral relacionada con la quimioterapia, la liberación de citocinas relacionada con el tumor, la reacción relacionada con la transfusión, la reacción al fármaco, la enfermedad de injerto contra huésped y la tromboembolia son causas comunes no infecciosas.[13] 30 - 50 por ciento son infecciones por presentación clínica o microbiología,[14] mientras que solo 20 - 30 por ciento son infecciones documentadas microbiológicamente.[15] Las infecciones del torrente sanguíneo, la translocación bacteriana del tracto respiratorio y la región perianal y el catéter venoso central son fuentes importantes.

1.d. Situación en Hong Kong Los departamentos públicos de emergencia (DE) locales han implementado vías clínicas para sospecha de NF, que agilizan la consulta médica, el estudio séptico y antibióticos de amplio espectro como Meropenem o Piperacilina/Tazobactam. El tiempo objetivo desde el registro en el servicio de urgencias hasta la administración de antibióticos, o el tiempo puerta a antibiótico (DTA), es de 1 hora sin tener en cuenta la atención prenatal, de acuerdo con las pautas internacionales.[16-18] Los tiempos de DTA se acortan después de implementar vías clínicas en la sala de urgencias local.[19] La epidemiología local, los patrones de sensibilidad a los antibióticos y el costo de la atención médica en el manejo de la NF están poco estudiados. Se ha demostrado que el régimen antibiótico inadecuado se asoció más significativamente con los ingresos a la UCI y la mortalidad que los tiempos prolongados de DTA. La presencia de sepsis o shock séptico, la colonización previa con cepas resistentes a los medicamentos y los índices de estratificación del riesgo son criterios para juzgar la idoneidad de los antibióticos.[20]

1. mi. Administración de antibióticos para participantes con cáncer Los participantes con cáncer se exponen con frecuencia a antibióticos para el tratamiento y la profilaxis, por lo que son más vulnerables a la resistencia a múltiples fármacos y tienen una necesidad especial de administración de antibióticos.[21] Los antibióticos de amplio espectro a menudo se inician de manera empírica en la sala de urgencias por sospecha de NF, suponiendo una infección por bacterias resistentes a los medicamentos. Sin embargo, es posible que los médicos no reduzcan proactivamente los antibióticos subsiguientes. Las exposiciones prolongadas a antibióticos parenterales de amplio espectro imponen riesgos de infección nosocomial y complicaciones en el lugar de la inyección.

   Los bacilos gramnegativos son más frecuentes en la neutropenia. Las especies de Staphylococcus aureus, Acinetobacter y Enterobacter son más frecuentes en las infecciones del torrente sanguíneo no neutropénicas.[22] En una encuesta realizada en China, se aislaron cepas más resistentes a los medicamentos (MDR), como enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (ESBL), MDR Pseudomonas aeruginosa y MDR Acinetobacter de pacientes neutropénicos.[23]

2. Pregunta de investigación (PICO) En participantes adultos con cáncer que acuden al servicio de urgencias con sospecha de NF, ¿puede un protocolo de urgencias guiado por el recuento absoluto de neutrófilos Fast-tRack (protocolo FRANC) en comparación con la atención convencional guiada únicamente por la sospecha clínica mejorar la administración segura de antibióticos?
3. Objetivo y propósito

3.a. Objetivos

En participantes adultos que acuden al servicio de urgencias con sospecha de NF:

• Investigar la efectividad del protocolo FRANC para mejorar la administración de antibióticos mediante la restricción del uso de meropenem excepto para los participantes con neutropenia confirmada o clínicamente inestables; y

• Investigar la seguridad del protocolo FRANC. 3.b. Hipótesis principal En los participantes que acuden al servicio de urgencias con sospecha de NF, el protocolo FRANC reduce significativamente el uso innecesario de Meropenem en comparación con el estándar de atención (SoC) normal.

  3.c. Hipótesis secundaria En los participantes que acuden al servicio de urgencias con sospecha de NF, no hay una diferencia significativa entre los que reciben el protocolo FRANC y los que reciben SoC por eventos adversos graves, incluida la muerte.

  4. Métodos

  4.a. Participantes 4.a.1. Población objetivo Este ensayo está dirigido a participantes adultos que acuden al servicio de urgencias debido a fiebre, que están en riesgo de neutropenia relacionada con las terapias contra el cáncer y las afecciones subyacentes.

  4.a.2. Ubicación del estudio El ensayo se llevará a cabo en el Departamento de Emergencias del Hospital Queen Mary con una asistencia anual promedio de 125,000. El hospital es un centro de referencia terciario para HSCT y servicios oncológicos que recibió a más de 500 adultos con sospecha de NF a través del servicio de urgencias en 2019.

  4.a.3. Reclutamiento y cribado Las tarjetas de alerta se emiten de forma rutinaria a los participantes con riesgo de neutropenia durante los seguimientos en los centros de Oncología Clínica y Hematología. Se les recuerda que visiten los servicios de urgencias lo antes posible cuando se presente fiebre. Se configura una alerta de riesgo de neutropenia para que aparezca en el Sistema de gestión clínica (CMS) que se comparte entre todas las instalaciones médicas públicas. Tiene una validez de 6 semanas desde la última quimioterapia contra tumores sólidos, o de por vida para neoplasias hematológicas y TPH.

Cuando asistan participantes febriles con alertas válidas, la enfermera de triaje declarará las categorías "1 - Crítico" o "2 - Emergencia" según el estado clínico. Las consultas del médico de urgencias comenzarán en 15 minutos. Los participantes que reciben tratamiento contra el cáncer en otras instalaciones médicas también se incluirán si cumplen con los mismos criterios.

Luego, el personal de investigación capacitado evaluará a los participantes para determinar su elegibilidad para los criterios de inclusión y exclusión en el servicio de urgencias. Se invitará a los posibles participantes a dar su consentimiento informado por escrito, firmado y fechado. Pueden declinar en cualquier momento.

4.a.4. Tamaño de la muestra para la administración de antibióticos Un tamaño de muestra de 344 participantes (172 por grupo) alcanzará un poder del 80 por ciento para detectar una diferencia de superioridad entre las tasas de prescripción de meropenem de dos grupos. Establecimos el margen de superioridad en el 10 % y asumimos que el grupo de control tiene una tasa de uso de Meropenem del 91,8 % (basado en datos preliminares) y del 71,8 % para el grupo de intervención. El cálculo se basa en una prueba Z unilateral al nivel de significación de 0,05.

4.a.5. Aleatorización y ocultación de la asignación El objetivo es lograr asignaciones de tratamiento equilibradas en una proporción de 1:1 con asignación al azar simple mediante una lista de códigos generada por computadora. El código no se descifra hasta que el último participante esté inscrito y haya completado 180 días de seguimiento. Se implementará utilizando archivos de datos de casos electrónicos independientes para garantizar el ocultamiento de la asignación.

4.b. Tratamiento y análisis de datos 4.b.1. Procesamiento de datos Todos los datos serán ingresados ​​electrónicamente por el personal de investigación en un sistema basado en la web, seguro y protegido por contraseña con formularios de registro hechos a medida utilizando tabletas. Se verificará la precisión del 5 por ciento de todos los datos. Todas las copias impresas estarán restringidas y bajo llave en los gabinetes de la unidad. Se seguirán estrictamente todas las normas vigentes de la Universidad de Hong Kong y la Autoridad Hospitalaria. Se realizará una pista de auditoría para incluir el número de participantes evaluados, contactados, reclutados y excluidos (con las razones). Se evaluarán las respuestas de los participantes y del personal clínico, y la integridad de los datos.

4.b.2. Análisis de datos 4.b.2.a. Análisis primario Se evaluarán las características iniciales entre dos grupos en busca de posibles desequilibrios, que se ajustarán al comparar los resultados. Se utilizará el análisis por intención de tratar (ITT) al imputar todas las faltas de respuesta en el seguimiento con valores de referencia, lo que produce estimaciones más conservadoras de los tamaños del efecto. Se espera que los datos que faltan para el resultado primario sean < 1 por ciento porque la mayoría de los datos se pueden recuperar de los registros electrónicos de los participantes con marcas de tiempo electrónicas. El análisis estadístico se realizará utilizando Statistical Package of Social Sciences (SPSS) versión 26 (IBM SPSS Statistics, Nueva York, EE. UU.) con apoyo de bioestadístico.

Efecto principal: Intervención vs. Control de la proporción de participantes que recibieron Meropenem en 7 días mediante la prueba de Chi-cuadrado.

4.b.2.b. Análisis secundarios

• Todos los resultados secundarios en diferentes momentos utilizando el modelo de efectos mixtos generalizados para múltiples observaciones intraparticipantes e interparticipantes. Se evaluarán los efectos principales y de interacción.
• Análisis de subgrupos para el resultado primario según la edad, el sexo, el tipo de cáncer/afecciones, el estado de la enfermedad, el tratamiento recibido, el intervalo de tiempo desde la última quimioterapia o HSCT hasta el registro en el servicio de urgencias, a los 30, 60 y 90 días (4) Sensibilidad de ITT y per- Se realizarán análisis de protocolo para covariables predefinidas, datos faltantes (incluidos los participantes perdidos durante el seguimiento). El método de imputación dependerá del patrón real de datos faltantes.
• Si la tasa de deserción es superior al 5 por ciento, se evaluarán los riesgos de sesgo de atribución y la influencia en el poder estadístico.
• Las tasas de complicaciones a lo largo del tiempo se compararán con los modelos de efectos mixtos de Poisson. Los usos de inotrópicos, ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal y UCI se analizan frente a la mortalidad mediante análisis de supervivencia apropiados con datos de tiempo hasta el evento.