このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。 英語版 ソーステキスト用。

がんにおけるインターロイキン-2 (IL-2) およびトランスフォーミング増殖因子ベータ (TGFbeta) 受容体 I 阻害剤バクトセルチブと組み合わせたナチュラル キラー (NK) 細胞

2023年12月8日 更新者:Jennifer Eva Selfridge

局所進行/転移性結腸直腸癌および再発/難治性血液悪性腫瘍患者におけるIL-2およびTGFβ受容体I阻害剤Vactosertibと組み合わせたex Vivo拡張ユニバーサルドナーNK細胞の安全性と持続性を評価する第Ib相試験

がんが増殖して広がる方法の 1 つは、免疫系を回避することです。NK 細胞は、がん細胞を殺す免疫細胞ですが、結腸直腸がんや血液がんの患者では機能不全に陥ることがよくあります。 結腸直腸がんや血液がんの人に、健康なドナーから新鮮な NK 細胞を安全に投与する方法が最近発見されました。 この研究の目的は、NK 細胞に 2 つの薬剤 (vactosertib および IL-2) を使用することが安全であり、ドナー NK 細胞を活性化することを示すことです。 NK 細胞と vactosertib は、食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、実験的なものです。 IL-2 (Proleukin®) は、FDA によって他のがんの治療に承認されていますが、この研究で使用される用量は承認された用量よりも低く、結腸直腸がんまたは血液がんの治療には承認されていません。

調査の概要

詳細な説明

この研究の目的は、非ヒト白血球抗原 (HLA) 適合ドナーからのナチュラル キラー (NK) 細胞が、IL-2 および IL-2 と組み合わせて、結腸直腸癌患者および再発/難治性血液悪性腫瘍患者に安全に注入できることを実証することです。ドナーNK細胞の持続性を改善するための経口トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)受容体I阻害剤バクトセルチブ。

研究の種類

介入

入学 (推定)

12

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • 被験者は、局所進行性または転移性結腸直腸腺癌または再発性または難治性の血液悪性腫瘍を組織学的に確認し、少なくとも1つの標準的な化学療法に失敗している必要があります。 参加者は、標準的な治療レジメンを拒否した場合、または再発/難治性疾患の設定で全米総合がんネットワーク(NCCN)のガイドラインに従って治癒的救援療法への標準的なアプローチがない場合、資格があります。

悪性腫瘍には次のものがあります。

  • 急性骨髄性白血病
  • 骨髄異形成症候群
  • 急性リンパ性白血病
  • 慢性骨髄性白血病
  • 慢性リンパ性白血病
  • 非ホジキンリンパ腫
  • ホジキンリンパ腫
  • 骨髄増殖性症候群
  • 形質細胞骨髄腫
  • 結腸および/または直腸腺癌

    • -被験者は、以前の化学療法または幹細胞移植の急性毒性から回復している必要があります。 -以前の治療の以前の非血液学的重要臓器毒性(心臓、肺、肝臓、腎臓)は、グレード1以下に解決されている必要があります。 例外: 脱毛症; -化学療法誘発性感覚神経障害の被験者は、グレード3以下でなければなりません
    • 年齢は18歳以上。 18 歳以下の被験者における NK 細胞の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
    • -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status ≤2
    • 被験者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

      • 血清総ビリルビン < 2 mg/dl。 ギルバート症候群が判明している場合、総ビリルビンは<3mg/dlでなければなりません
      • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)<2.5 X 施設の正常上限
      • -アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)<2.5 X 施設の正常上限
      • 肺機能 (DLCO) 肺胞容積とヘモグロビンで補正された期待値の >40%
      • -血清クレアチニン≤1.5 X機関の正常上限
      • ヘモグロビン≧7.5g/dL
      • -結腸直腸癌(CRC)患者の場合は絶対好中球数が1,250 / mcL以上、または血液悪性腫瘍の患者の場合は1,000 / mcL以上
      • 血小板数≧50,000/mcL
    • -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加の4週間前から研究参加期間中、適切な避妊法(避妊または禁欲の二重バリア法)を使用することに同意する必要があります。 妊娠可能年齢の女性は、リンパ除去レジメンの開始前に妊娠検査で陰性であることが記録されている必要があります。
    • 被験者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります。
    • -被験者は、最後の細胞傷害性抗腫瘍薬と準備レジメンの開始の間に少なくとも3週間必要です。

除外基準:

  • -他の治験薬を受け取っている被験者
  • -治療の潜在的な29日間の遅延が彼らの潜在的な治療選択肢を妨げる被験者
  • 中枢神経系 (CNS) の活動性で未治療の悪性病変を有する患者は、この臨床試験から除外する必要があります。これは、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いためです。 CNS 関与の臨床的疑いがある場合は、結腸/直腸癌患者にアクティブな CNS 関与がないことを証明するために頭部画像検査が必要になります。 CNS の悪性病変の治療を受けた血液悪性腫瘍患者は、研究登録前の画像検査または脳脊髄液 (CSF) サンプリングによる残存病変の証拠があってはなりません。
  • フルダラビンまたはシクロホスファミドに対するアレルギー反応の病歴
  • -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患のある被験者。
  • 妊娠中または授乳中の女性は、この研究から除外されます。これは、リンパ除去レジメンの一部として使用される細胞毒性薬が催奇形性または流産作用の可能性があるためです。 未知ではあるが、リンパ除去化学療法による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する潜在的なリスクがあるため、母親が試験に参加する場合は授乳を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
  • 併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者は、化学療法剤との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
  • -慢性活動性未治療のB型またはC型肝炎感染。 (評価には、B 型肝炎表面抗体、B 型肝炎表面 Ag、B 型肝炎コア抗体 - 合計、B 型肝炎コア抗体、IGM、C 型肝炎抗体を含める必要があります)。
  • -移植片対宿主病(GVHD)に起因する10%を超える体表面積を含む発疹がある以前の同種移植のレシピエント。 幹細胞移植のレシピエントは、GVHD に対するステロイドを含む免疫抑制を受けている場合、またはいずれかの臓器にアクティブな GVHD がある場合は除外されます (皮膚の 10% BSA を除き、治療は必要ありません)。
  • -以下のようにvactosertibを使用する際に禁止されている薬を服用している被験者(付録IIIを参照)。 以下の薬物については、最初の投与前に半減期 5 回の最小ウォッシュアウト期間が推奨されます。

    • グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル/リトナビル、ミベフラジル、ボリコナゾールを含むがこれらに限定されない強力なCYP3A4阻害剤であることが知られている薬物または食品の同時使用。 2% ケトコナゾール クリームなどのこれらの薬剤 (該当する場合) の局所使用は許可される場合があります。
    • -フェニトイン、リファンピン、セントジョンズワートを含むがこれらに限定されない強力なCYP3A4誘導剤であることが知られている薬物の同時使用。
    • -テオフィリン、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、シロリムス、タクロリムス、テルフェナジンを含むがこれらに限定されない狭い治療指数を持つCYP3A4、CYP1A2、CYP2B6基質である薬物の同時使用(アステミゾール、シサプリド、およびテルフェナジンは、米国市場)。
    • -エファビレンツ、ダルナビル、ダサチニブ、エベロリムス、ロピナビル、ミダゾラム、シロリムス、チカグレロールを含むがこれらに限定されない、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6基質に敏感な薬物の同時使用。
  • Fridericia の公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcF) 12 誘導 ECG から計算された ≥470 ms

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理
  • 割り当て:なし
  • 介入モデル:単一グループの割り当て
  • マスキング:なし(オープンラベル)

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的:実験的注入

準備レジメンの管理:

  • フルダラビンは毎日 30mg/m2 の用量で静脈内投与されます。
  • シクロホスファミドは毎日 500mg/m2 の用量で静脈内投与されます。

治験エージェントの管理:

  • NK 細胞製品は、施設の標準治療に従って (1 時間あたり 250 mL、または 1 分あたり 3 ~ 4 ml を超えない速度で) 0 日目 (+2 日は許容される) と 14 日目 (+/-) に静脈内注入により 2 回投与されます。 3日以内であれば可)
  • IL-2は、最初のNK細胞注入と同じ日に開始し、220万IUの一定用量で皮下投与され、最長で週3回(用量レベル1)または週2回(用量レベル-1)投与されます。合計4週間
  • バクトセルチブは、200mgの用量で1日2回、週に5日間連続して、合計で最大4週間投与されます。
Vactosertib は、トランスフォーミング増殖因子 (TGF)-β 受容体 1 型 (TGFBR1; アクチビン受容体様キナーゼ 5 [ALK5] としても知られる) のタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の高度に選択的で強力な阻害剤です。 Vactosertib は、ALK5 基質 Smad2 および Smad3 のリン酸化と、TGF-β の細胞内シグナル伝達を阻害します。
他の名前:
  • EW-7197
  • EW7197
  • TEW-7197
フルダラビンリン酸は、急速に脱リン酸化されて 2-フルオロ-ara-A になり、その後細胞内でデオキシシチジンキナーゼによってリン酸化され、活性な三リン酸である 2-フルオロアラ-ATP になります。 この代謝産物は、DNA ポリメラーゼ アルファ、リボヌクレオチド レダクターゼ、および DNA プライマーゼを阻害することによって作用し、DNA 合成を阻害するようです。
他の名前:
  • フルダーラ
シクロホスファミドは、DNA 鎖を架橋し、DNA 合成を減少させることによって細胞分裂を防ぐアルキル化剤です。 これは、細胞周期の段階に非特異的な薬剤です。 シクロホスファミドは、強力な免疫抑制活性も持っています。
他の名前:
  • シトキサン
  • 2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物

Proleukin® (aldesleukin) は、ヒト天然インターロイキン-2 の生物学的活性を有することが示されています。 ヒト細胞株で実施された in vitro 研究は、次のようなプロロイキンの免疫調節特性を示しています。 b) リンパ球の細胞毒性の増強; c) キラー細胞 (リンホカイン活性化 (LAK) および自然 (NK)) 活性の誘導; d) インターフェロン-ガンマ産生の誘導。

動物およびヒトにおけるプロロイキンのインビボ投与は、用量依存的に複数の免疫学的効果をもたらす。 これらの効果には、深刻なリンパ球増加症、好酸球増加症、血小板減少症を伴う細胞性免疫の活性化、および腫瘍壊死因子、IL-1、ガンマ インターフェロンなどのサイトカインの産生が含まれます。 マウス腫瘍モデルでの in vivo 実験では、腫瘍増殖の阻害が示されました

他の名前:
  • プロロイキン
養子 NK 細胞療法は、急性骨髄性白血病 (AML) および結腸癌を含む血液悪性腫瘍における特定の可能性を伴う、さまざまな悪性腫瘍における癌免疫療法の可能性を実証しています [14、19-23]。 この治療アプローチは、膨大な数の細胞が使用されている場合でも (~109 NK 細胞/kg)、患者に非常によく耐えられます。 実際、研究によると、高用量の NK 細胞は忍容性が高いだけでなく、より高いレベルの有効性をもたらす可能性があることが示唆されています。

この研究は何を測定していますか?

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療に伴う有害事象の発生率[安全性と忍容性])
時間枠:NK細胞注入後28日以内
これは、グレード2以上の治療関連の有害事象の発生率として定義されます
NK細胞注入後28日以内
ドナーNK細胞の持続性
時間枠:治療後7日
これは、10%を超える頻度で短いタンデムリピート(STR)-キメリズムによって決定される、レシピエント血液中のドナーNK細胞の存在として定義されます。
治療後7日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ドナーNK細胞の持続性
時間枠:治療後14日
これは、STR-キメリズムによって >10% の頻度で決定される、レシピエント血液中のドナー NK 細胞の存在として定義されます。
治療後14日
ドナーNK細胞の持続性
時間枠:治療後21日
これは、STR-キメリズムによって >10% の頻度で決定される、レシピエント血液中のドナー NK 細胞の存在として定義されます。
治療後21日
ドナーNK細胞の持続性
時間枠:治療後28日
これは、STR-キメリズムによって >10% の頻度で決定される、レシピエント血液中のドナー NK 細胞の存在として定義されます。
治療後28日
臨床反応
時間枠:治療後28日
これは、CTスキャン(結腸直腸がん)または血液悪性腫瘍の標準的な方法(例: AMLの骨髄生検)
治療後28日

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

捜査官

  • 主任研究者:Jennifer Eva Selfridge, MD PhD、University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年9月9日

一次修了 (推定)

2024年6月1日

研究の完了 (推定)

2024年12月1日

試験登録日

最初に提出

2022年5月27日

QC基準を満たした最初の提出物

2022年5月27日

最初の投稿 (実際)

2022年6月1日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2023年12月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年12月8日

最終確認日

2023年12月1日

詳しくは

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

3
購読する