Natural Killer (NK) celler i kombination med Interleukin-2 (IL-2) og Transforming Growth Factor Beta (TGFbeta) Receptor I-hæmmer Vactosertib i kræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk kolorektal adenokarcinom eller recidiverende eller refraktær hæmatologisk malignitet og have svigtet mindst én standardlinje af kemoterapi. Deltagerne vil være kvalificerede, hvis de enten har nægtet standardbehandlingsregimer, eller hvis der ikke er nogen standardtilgang til helbredende redningsterapi i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i forbindelse med recidiverende/refraktær sygdom.

Maligniteter kan omfatte:

• Akut myeloid leukæmi
• Myelodysplastisk syndrom
• Akut lymfatisk leukæmi
• Kronisk myeloid leukæmi
• Kronisk lymfatisk leukæmi
• Non Hodgkin lymfom
• Hodgkin lymfom
• Myeloproliferative syndromer
• Plasmacelle myelom

• Colon og/eller rektal adenocarcinom

  • Forsøgspersoner skal være kommet sig efter akut toksicitet fra tidligere kemoterapi eller stamcelletransplantation. Enhver tidligere ikke-hæmatologisk toksicitet for vitale organer (hjerte, pulmonal, lever, nyre) fra tidligere behandling skal være forsvundet til grad 1 eller mindre. Undtagelser: Alopeci; forsøgspersoner med kemoterapi-induceret sensorisk neuropati skal have grad ≤ 3
  • Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​NK-celler hos personer ≤18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus ≤2

  • Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Serum total bilirubin <2 mg/dl. Hvis kendt Gilbert syndrom, skal total bilirubin være <3mg/dl
    • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • Alanin Aminotransferase (ALT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • Lungefunktion (DLCO) >40 % af den forventede værdi korrigeret for alveolært volumen og hæmoglobin
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • Hæmoglobin ≥ 7,5 g/dL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.250/mcL for patienter med kolorektal cancer (CRC) eller ≥ 1.000/mcL for patienter med hæmatologiske maligniteter, medmindre patienten har knoglemarvsinvolvering af hæmatologisk malignitet
    • Blodpladetal ≥ 50.000/mcL
  • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (dobbeltbarriere præventionsmetode eller afholdenhed) 4 uger før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have dokumenteret negativ graviditetstest før påbegyndelse af lymfodepleteringsregime.
  • Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Forsøgspersoner skal have mindst 3 uger mellem sidste cytotoksiske anti-neoplastiske medicin og påbegyndelse af forberedende kur.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forsøgspersoner, for hvem en potentiel 29-dages forsinkelse i behandlingen vil forstyrre deres potentielle terapeutiske muligheder
• Patienter med aktiv, ubehandlet malign involvering af centralnervesystemet (CNS) bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Hvis klinisk mistanke om CNS-involvering vil være nødvendig for at dokumentere fravær af aktiv CNS-involvering hos patienter med colon/rektal cancer. Patienter med hæmatologiske maligniteter, som har gennemgået behandling for ondartet involvering af CNS, må ikke have tegn på resterende sygdom ved billeddiagnostik eller cerebrospinalvæske (CSF) prøvetagning før studieindskrivning.
• Anamnese med allergiske reaktioner over for fludarabin eller cyclophosphamid
• Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cytotoksiske midler, der anvendes som en del af lymfodepleterende regimet, har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med lymfodepletterende kemoterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen deltager i forsøget. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med kemoterapeutiske midler. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
• Kronisk aktiv ubehandlet hepatitis B eller C infektion. (Vurderinger bør omfatte Hepatitis B overflade Ab, Hepatitis B overflade Ag, Hepatitis B Core Ab - Total, Hepatitis B Core Ab, IGM, Hepatitis C Ab).
• Modtagere af tidligere allogene transplantationer, som har udslæt, der involverer mere end 10 % kropsoverfladeareal, der tilskrives graft versus host sygdom (GVHD). Stamcelletransplanterede modtagere vil blive udelukket, hvis de stadig modtager immunsuppression, inklusive steroider for GVHD eller har aktiv GVHD i ethvert organ (bortset fra 10 % BSA af huden, der ikke kræver behandling).

• Person, der tager forbudte medicin, når de bruger vactosertib som følgende (se BILAG III). En minimal udvaskningsperiode på 5 halveringstider for følgende lægemidler anbefales før den første dosering.

  • Samtidig brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, kan tillades.
  • Samtidig brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere, herunder, men ikke begrænset til, phenytoin, rifampin, perikon.
  • Samtidig brug af lægemidler, som er CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater med snævre terapeutiske indekser, herunder, men ikke begrænset til, theophyllin, astemizol, cisaprid, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus, tacrolimus, terfenadin (astemizol, terfenadin, og det amerikanske marked).
  • Samtidig brug af lægemidler, der er følsomme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater, herunder, men ikke begrænset til, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 12-aflednings-EKG'er