Komórki naturalnych zabójców (NK) w połączeniu z interleukiną-2 (IL-2) i inhibitorem receptora transformującego czynnika wzrostu beta (TGFbeta) I Waktosertibem w raku

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka jelita grubego lub nawrotowego lub opornego na leczenie nowotworu hematologicznego i nie powiodła się co najmniej jedna standardowa linia chemioterapii. Uczestnicy będą kwalifikować się, jeśli albo odmówili standardowych schematów leczenia, albo jeśli nie ma standardowego podejścia do leczniczej terapii ratunkowej zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w przypadku nawrotu / opornej na leczenie choroby.

Nowotwory złośliwe mogą obejmować:

• Ostra białaczka szpikowa
• Zespół mielodysplastyczny
• Ostra białaczka limfoblastyczna
• Przewlekła białaczka szpikowa
• Przewlekła białaczka limfatyczna
• Chłoniak nieziarniczy
• Chłoniak Hodgkina
• Zespoły mieloproliferacyjne
• Szpiczak plazmatyczny

• Gruczolakorak okrężnicy i/lub odbytnicy

  • Pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności wcześniejszej chemioterapii lub przeszczepu komórek macierzystych. Jakakolwiek wcześniejsza niehematologiczna toksyczność narządowa (sercowa, płucna, wątrobowa, nerkowa) związana z poprzednią terapią musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego. Wyjątki: łysienie; osoby z neuropatią czuciową wywołaną chemioterapią muszą mieć stopień ≤ 3
  • Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania komórek NK u pacjentów w wieku ≤18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności ≤2

  • Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <2 mg/dl. Jeśli znany jest zespół Gilberta, bilirubina całkowita musi wynosić <3 mg/dl
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 X górna granica normy w danej instytucji
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
    • Czynność płuc (DLCO) >40% wartości oczekiwanej skorygowanej o objętość pęcherzyków płucnych i hemoglobinę
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X górna granica normy w placówce
    • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dl
    • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1250/ml u pacjentów z rakiem jelita grubego (CRC) lub ≥ 1000/ml u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, chyba że pacjent ma zajęcie szpiku kostnego w przebiegu nowotworu hematologicznego
    • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ml
  • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (podwójnej barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) na 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia limfodeplecyjnego.
  • Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
  • Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie między ostatnim cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym a rozpoczęciem schematu preparatywnego.

Kryteria wyłączenia:

• Podmioty otrzymujące innych agentów śledczych
• Pacjenci, u których potencjalne 29-dniowe opóźnienie w leczeniu będzie kolidować z ich potencjalnymi opcjami terapeutycznymi
• Pacjenci z aktywnym, nieleczonym złośliwym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. W przypadku podejrzenia klinicznego zajęcia OUN konieczne będzie wykonanie badania obrazowego głowy w celu udokumentowania braku czynnego zajęcia OUN u pacjentów z rakiem okrężnicy/odbytnicy. Pacjenci z nowotworami hematologicznymi, którzy przeszli leczenie z powodu złośliwego zajęcia OUN, nie mogą mieć dowodów na obecność choroby resztkowej w badaniu obrazowym lub pobraniu próbek płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) przed włączeniem do badania.
• Historia reakcji alergicznych na fludarabinę lub cyklofosfamid
• Osoby z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ środki cytotoksyczne stosowane jako część schematu limfodeplecji mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki chemioterapią limfodeplecyjną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka bierze udział w badaniu. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z chemioterapeutykami. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku.
• Przewlekłe, czynne, nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. (Oceny powinny obejmować wirusowe zapalenie wątroby typu B na powierzchni Ab, wirusowe zapalenie wątroby typu B na powierzchni Ag, wirusowe zapalenie wątroby typu B rdzeniowe Ab - ogółem, wirusowe zapalenie wątroby typu B rdzeniowe Ab, IGM, wirusowe zapalenie wątroby typu C Ab).
• Biorcy poprzednich przeszczepów allogenicznych, u których wystąpiła wysypka obejmująca ponad 10% powierzchni ciała przypisywana chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Biorcy komórek macierzystych zostaną wykluczeni, jeśli nadal otrzymują immunosupresję, w tym steroidy z powodu GVHD lub mają aktywną GVHD w jakimkolwiek narządzie (z wyjątkiem 10% BSA skóry, niewymagającego leczenia).

• Podmiot, który przyjmuje zabronione leki podczas stosowania vactosertib w następujący sposób (patrz ZAŁĄCZNIK III). Przed pierwszym dawkowaniem zaleca się minimalny okres wypłukiwania wynoszący 5 okresów półtrwania następujących leków.

  • Jednoczesne stosowanie leków lub pokarmów, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, mibefradylu, worykonazolu. Można zezwolić na miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.
  • Jednoczesne stosowanie leków, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4, w tym między innymi fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca.
  • Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi teofiliny, astemizolu, cyzaprydu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, syrolimusu, takrolimusu, terfenadyny (astemizol, cyzapryd i terfenadyna zostały wycofane z rynek amerykański).
  • Jednoczesne stosowanie leków, które są wrażliwymi substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, w tym między innymi efawirenzu, darunawiru, dazatynibu, ewerolimusu, lopinawiru, midazolamu, syrolimusu, tikagreloru.
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 12-odprowadzeniowego EKG