Buňky přirozeného zabíječe (NK) v kombinaci s interleukinem-2 (IL-2) a inhibitorem receptoru I transformujícího růstového faktoru beta (TGFbeta) vaktosertibem u rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující kolorektální adenokarcinom nebo relabující nebo refrakterní hematologickou malignitu a selhali alespoň v jedné standardní linii chemoterapie. Účastníci budou způsobilí, pokud buď odmítli standardní léčebné režimy, nebo pokud neexistuje standardní přístup k kurativní záchranné terapii podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v situaci relapsu/refrakterního onemocnění.

Malignity mohou zahrnovat:

• Akutní myeloidní leukémie
• Myelodysplastický syndrom
• Akutní lymfoblastická leukémie
• Chronická myeloidní leukémie
• Chronická lymfocytární leukémie
• Non Hodgkinův lymfom
• Hodgkinův lymfom
• Myeloproliferativní syndromy
• Plazmatickobuněčný myelom

• Adenokarcinom tlustého střeva a/nebo konečníku

  • Subjekty se musí zotavit z akutní toxicity předchozí chemoterapie nebo transplantace kmenových buněk. Jakákoli předchozí nehematologická toxicita pro životně důležité orgány (kardiální, plicní, jaterní, renální) předchozí terapie musí ustoupit na stupeň 1 nebo nižší. Výjimky: Alopecie; subjekty s chemoterapií indukovanou senzorickou neuropatií musí mít stupeň ≤ 3
  • Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití NK buněk u subjektů ve věku ≤ 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti ≤2

  • Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Celkový bilirubin v séru <2 mg/dl. Pokud je znám Gilbertův syndrom, celkový bilirubin musí být < 3 mg/dl
    • Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • Plicní funkce (DLCO) > 40 % očekávané hodnoty korigované na alveolární objem a hemoglobin
    • Kreatinin v séru ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • Hemoglobin ≥ 7,5 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 250/mcL u pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) nebo ≥ 1 000/mcL u pacientů s hematologickými malignitami, pokud pacient nemá postižení kostní dřeně hematologickým maligním onemocněním
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mcl
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (dvoubariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) 4 týdny před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Ženy ve fertilním věku musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test před zahájením lymfodeplečního režimu.
  • Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
  • Subjekty musí mít alespoň 3 týdny mezi poslední cytotoxickou antineoplastickou medikací a zahájením preparativního režimu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty přijímající jakékoli jiné vyšetřovací látky
• Subjekty, u kterých bude potenciální 29denní zpoždění v léčbě interferovat s jejich potenciálními terapeutickými možnostmi
• Pacienti s aktivním, neléčeným maligním postižením centrálního nervového systému (CNS) by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. V případě klinického podezření na postižení CNS bude nutné zobrazení hlavy k dokumentaci nepřítomnosti aktivního postižení CNS u pacientů s rakovinou tlustého střeva/rekta. U pacientů s hematologickými malignitami, kteří podstoupili léčbu maligního postižení CNS, nesmí být před zařazením do studie prokázána reziduální choroba ze zobrazení nebo odběru mozkomíšního moku (CSF).
• Alergické reakce na fludarabin nebo cyklofosfamid v anamnéze
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cytotoxická činidla používaná jako součást lymfodeplečního režimu mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lymfodepleční chemoterapií, mělo by být kojení přerušeno, pokud se matka účastní studie. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s chemoterapeutiky. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Chronická aktivní neléčená infekce hepatitidy B nebo C. (Vyšetření by mělo zahrnovat povrchovou Ab hepatitidy B, povrchové Ag hepatitidy B, jádrovou Ab hepatitidy B – celkem, jádrovou Ab hepatitidy B, IGM, hepatitidu C Ab).
• Příjemci předchozích alogenních transplantací, kteří mají vyrážku zahrnující více než 10 % tělesného povrchu připisovanou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD). Příjemci transplantátu kmenových buněk budou vyloučeni, pokud stále dostávají imunosupresi včetně steroidů pro GVHD nebo mají aktivní GVHD v jakémkoli orgánu (kromě 10% BSA kůže, která nevyžaduje léčbu).

• Subjekt, který užívá zakázané léky při užívání vactosertibu následujícím způsobem (viz PŘÍLOHA III). Před první dávkou se doporučuje minimální vymývací období 5 poločasů pro následující léky.

  • Současné užívání léků nebo potravin, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, vorikonazolu. Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, může být povoleno.
  • Současné užívání léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, fenytoinu, rifampinu, třezalky tečkované.
  • Současné užívání léků, které jsou substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 s úzkými terapeutickými indexy, včetně, ale bez omezení na ně, theofylinu, astemizolu, cisapridu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, sirolimu, takrolimu, terfenadinu (byly staženy astemizol, cisaprid, a terfenaprid americký trh).
  • Současné užívání léků, které jsou citlivé na substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, včetně, ale bez omezení, efavirenzu, darunaviru, dasatinibu, everolimu, lopinaviru, midazolamu, sirolimu, tikagreloru.
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno z 12svodového EKG