Células asesinas naturales (NK) en combinación con la interleucina-2 (IL-2) y el inhibidor del receptor I del factor de crecimiento transformante (TGFbeta) Vactosertib en el cáncer

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o una neoplasia maligna hematológica recidivante o refractaria y haber fracasado al menos con una línea estándar de quimioterapia. Los participantes serán elegibles si han rechazado los regímenes de tratamiento estándar o si no existe un enfoque estándar para la terapia curativa de rescate según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) en el contexto de la enfermedad recidivante/refractaria.

Los tumores malignos pueden incluir:

• Leucemia mieloide aguda
• Síndrome mielodisplásico
• Leucemia linfoblástica aguda
• Leucemia mieloide crónica
• Leucemia linfocítica crónica
• No linfoma de Hodgkin
• Linfoma de Hodgkin
• Síndromes mieloproliferativos
• Mieloma de células plasmáticas

• Adenocarcinoma de colon y/o recto

  • Los sujetos deben haberse recuperado de toxicidades agudas de quimioterapia previa o trasplante de células madre. Cualquier toxicidad previa no hematológica de órganos vitales (cardíaca, pulmonar, hepática, renal) de la terapia previa debe haberse resuelto a grado 1 o menos. Excepciones: Alopecia; los sujetos con neuropatía sensorial inducida por quimioterapia deben tener un grado ≤ 3
  • Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de células NK en sujetos ≤18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
  • Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional ≤2

  • Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Bilirrubina sérica total < 2 mg/dl. Si se conoce el síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser <3mg/dl
    • Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Función pulmonar (DLCO) >40% del valor esperado corregido por volumen alveolar y hemoglobina
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1250/mcL para pacientes con cáncer colorrectal (CCR) o ≥ 1000/mcL para pacientes con neoplasias malignas hematológicas a menos que el paciente tenga afectación de la médula ósea por neoplasias hematológicas
    • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mcL
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) 4 semanas antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de comenzar el régimen de eliminación de linfocitos.
  • Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Los sujetos deben tener al menos 3 semanas entre la última medicación antineoplásica citotóxica y el inicio del régimen preparatorio.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que reciben cualquier otro agente en investigación
• Sujetos para quienes un retraso potencial de 29 días en el tratamiento interferirá con sus posibles opciones terapéuticas
• Los pacientes con afectación maligna activa y no tratada del sistema nervioso central (SNC) deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Si hay sospecha clínica de afectación del SNC, será necesario realizar estudios de imagen de la cabeza para documentar la ausencia de afectación activa del SNC en pacientes con cáncer de colon/rectal. Los pacientes con neoplasias malignas hematológicas que se hayan sometido a tratamiento por afectación maligna del SNC no deben tener evidencia de enfermedad residual mediante imágenes o muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) antes de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a fludarabina o ciclofosfamida
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque los agentes citotóxicos utilizados como parte del régimen de reducción de linfocitos tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con quimioterapia que reduce los linfocitos, se debe interrumpir la lactancia si la madre participa en el ensayo. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con agentes quimioterapéuticos. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula.
• Infección por hepatitis B o C crónica activa no tratada. (Las evaluaciones deben incluir Hepatitis B Surface Ab, Hepatitis B Surface Ag, Hepatitis B Core Ab - Total, Hepatitis B Core Ab, IGM, Hepatitis C Ab).
• Receptores de trasplantes alogénicos previos que tienen una erupción que afecta más del 10 % del área de la superficie corporal atribuida a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Los receptores de trasplantes de células madre serán excluidos si aún reciben inmunosupresión, incluidos los esteroides para la EICH, o si tienen una EICH activa en cualquier órgano (excepto el 10 % del BSA de la piel, que no requiere tratamiento).

• Sujeto que está tomando medicamentos prohibidos cuando usa vactosertib de la siguiente manera (consulte el APÉNDICE III). Se recomienda un período de lavado mínimo de 5 vidas medias para los siguientes medicamentos antes de la primera dosis.

  • Uso concurrente de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Se puede permitir el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
  • Uso concurrente de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan.
  • El uso concomitante de fármacos que son sustratos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida y terfenadina se han retirado del mercado estadounidense).
  • Uso concomitante de medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, incluidos, entre otros, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de ECG de 12 derivaciones