Natural Killer (NK)-cellen in combinatie met interleukine-2 (IL-2) en transformerende groeifactor-bèta (TGFbeta)-receptor I-remmer Vactosertib bij kanker

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom of recidiverende of refractaire hematologische maligniteit hebben en op ten minste één standaardlijn chemotherapie hebben gefaald. Deelnemers komen in aanmerking als ze standaardbehandelingsregimes hebben geweigerd of als er geen standaardbenadering is voor curatieve salvagetherapie volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in de setting van recidiverende/refractaire ziekte.

Maligniteiten kunnen zijn:

• Acute myeloïde leukemie
• Myelodysplastisch syndroom
• Acute lymfatische leukemie
• Chronische myeloïde leukemie
• Chronische lymfatische leukemie
• Non-Hodgkin lymfoom
• Hodgkin lymfoom
• Myeloproliferatieve syndromen
• Plasmacel myeloom

• Colon- en/of rectaal adenocarcinoom

  • Proefpersonen moeten hersteld zijn van acute toxiciteiten van eerdere chemotherapie of stamceltransplantatie. Elke eerdere niet-hematologische toxiciteit van vitale organen (hart, long, lever, nier) van eerdere therapie moet zijn verdwenen tot graad 1 of lager. Uitzonderingen: alopecia; proefpersonen met door chemotherapie geïnduceerde sensorische neuropathie moeten graad ≤ 3 hebben
  • Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van NK-cellen bij proefpersonen ≤18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤2

  • Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Serum totaal bilirubine <2 mg/dl. Indien het syndroom van Gilbert bekend is, moet het totale bilirubine <3 mg/dl zijn
    • Aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
    • Alanine-aminotransferase (ALT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
    • Longfunctie (DLCO) >40% van de verwachte waarde gecorrigeerd voor alveolair volume en hemoglobine
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
    • Hemoglobine ≥ 7,5 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.250/mcL voor patiënten met colorectale kanker (CRC) of ≥ 1.000/mcL voor patiënten met hematologische maligniteiten tenzij de patiënt beenmergbetrokkenheid heeft of hematologische maligniteit
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mcl
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (anticonceptie met dubbele barrière of onthouding) 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze met het lymfodepletieregime beginnen.
  • Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
  • Proefpersonen moeten ten minste 3 weken hebben tussen de laatste cytotoxische antineoplastische medicatie en de start van het voorbereidende regime.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Onderwerpen voor wie een mogelijke vertraging van 29 dagen in de behandeling hun potentiële therapeutische opties zal verstoren
• Patiënten met actieve, onbehandelde kwaadaardige aantasting van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Bij klinische verdenking op CZS-betrokkenheid zal beeldvorming van het hoofd nodig zijn om de afwezigheid van actieve CZS-betrokkenheid bij patiënten met colon-/rectumkanker te documenteren. Patiënten met hematologische maligniteiten die een behandeling hebben ondergaan voor maligne betrokkenheid van het CZS mogen geen bewijs hebben van residuele ziekte door middel van beeldvorming of cerebrospinale vloeistof (CSF) bemonstering voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Geschiedenis van allergische reacties op fludarabine of cyclofosfamide
• Proefpersonen met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat cytotoxische middelen die worden gebruikt als onderdeel van het regime voor lymfodepletie mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lymfodepletiechemotherapie, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder aan het onderzoek deelneemt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met chemotherapeutica. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Chronische actieve onbehandelde hepatitis B- of C-infectie. (Beoordelingen moeten Hepatitis B Surface Ab, Hepatitis B Surface Ag, Hepatitis B Core Ab - Total, Hepatitis B Core Ab, IGM, Hepatitis C Ab omvatten).
• Ontvangers van eerdere allogene transplantaties die huiduitslag hebben van meer dan 10% van het lichaamsoppervlak, toegeschreven aan graft-versus-host-ziekte (GVHD). Ontvangers van stamceltransplantaties worden uitgesloten als ze nog steeds immunosuppressie krijgen, waaronder steroïden voor GVHD of als ze actieve GVHD hebben in een orgaan (behalve 10% BSA van de huid, waarvoor geen behandeling nodig is).

• Proefpersoon die verboden medicijnen gebruikt bij het gebruik van vactosertib als volgt (zie BIJLAGE III). Voor de volgende geneesmiddelen wordt een minimale wash-outperiode van 5 halfwaardetijden aanbevolen voorafgaand aan de eerste dosering.

  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn, inclusief maar niet beperkt tot grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Het topische gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, kan worden toegestaan.
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn, waaronder maar niet beperkt tot fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid.
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraten zijn met smalle therapeutische indices, waaronder maar niet beperkt tot theofylline, astemizol, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine (astemizol, cisapride en terfenadine zijn uit de handel genomen). Amerikaanse markt).
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die gevoelig zijn voor CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraten, waaronder maar niet beperkt tot efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 12-lead ECG's