Natürliche Killerzellen (NK) in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) und Transforming Growth Factor Beta (TGFbeta)-Rezeptor-I-Inhibitor Vactosertib bei Krebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Adenokarzinom oder einen rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignom haben und mindestens eine Standardlinie der Chemotherapie nicht bestanden haben. Teilnehmer sind berechtigt, wenn sie entweder Standardbehandlungsschemata abgelehnt haben oder wenn es keinen Standardansatz für eine kurative Salvage-Therapie gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) im Rahmen einer rezidivierten/refraktären Erkrankung gibt.

Bösartige Erkrankungen können umfassen:

• Akute myeloische Leukämie
• Myelodysplastisches Syndrom
• Akute lymphatische Leukämie
• Chronisch-myeloischer Leukämie
• Chronischer lymphatischer Leukämie
• Non-Hodgkin-Lymphom
• Hodgkin-Lymphom
• Myeloproliferative Syndrome
• Plasmazellmyelom

• Dickdarm- und/oder rektales Adenokarzinom

  • Die Probanden müssen sich von akuten Toxizitäten einer früheren Chemotherapie oder Stammzelltransplantation erholt haben. Jede frühere nicht-hämatologische Toxizität lebenswichtiger Organe (Herz, Lunge, Leber, Nieren) einer früheren Therapie muss auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Ausnahmen: Alopezie; Patienten mit Chemotherapie-induzierter sensorischer Neuropathie müssen Grad ≤ 3 haben
  • Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von NK-Zellen bei Personen im Alter von ≤ 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

  • Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Gesamtbilirubin im Serum < 2 mg/dl. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin < 3 mg/dl sein
    • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Lungenfunktion (DLCO) > 40 % des erwarteten Werts, korrigiert um Alveolarvolumen und Hämoglobin
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.250/μl bei Patienten mit Darmkrebs (CRC) oder ≥ 1.000/μl bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, es sei denn, der Patient hat eine Beteiligung des Knochenmarks an hämatologischen Malignitäten
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen 4 Wochen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Verhütung (doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest vor Beginn des lymphodepletierenden Regimes haben.
  • Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
  • Die Probanden müssen mindestens 3 Wochen zwischen der letzten zytotoxischen antineoplastischen Medikation und dem Beginn des präparativen Regimes liegen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten, bei denen eine potenzielle Verzögerung der Behandlung um 29 Tage ihre potenziellen therapeutischen Optionen beeinträchtigen wird
• Patienten mit aktiver, unbehandelter bösartiger Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde. Bei klinischem Verdacht auf ZNS-Beteiligung ist eine Bildgebung des Kopfes erforderlich, um das Fehlen einer aktiven ZNS-Beteiligung bei Patienten mit Dickdarm-/Rektalkrebs zu dokumentieren. Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Behandlung wegen einer malignen Beteiligung des ZNS unterzogen haben, dürfen vor der Aufnahme in die Studie keine Hinweise auf eine Resterkrankung durch Bildgebung oder Liquorentnahme (CSF) aufweisen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Fludarabin oder Cyclophosphamid
• Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da zytotoxische Mittel, die als Teil des lymphodepletierenden Regimes verwendet werden, das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit lymphodepletierender Chemotherapie besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter an der Studie teilnimmt. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Chemotherapeutika nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
• Chronische aktive unbehandelte Hepatitis B- oder C-Infektion. (Die Bewertungen sollten Hepatitis B Surface Ab, Hepatitis B Surface Ag, Hepatitis B Core Ab – Total, Hepatitis B Core Ab, IGM, Hepatitis C Ab umfassen).
• Empfänger früherer allogener Transplantationen, die einen Hautausschlag haben, der mehr als 10 % der Körperoberfläche betrifft und auf eine Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) zurückzuführen ist. Empfänger von Stammzelltransplantaten werden ausgeschlossen, wenn sie immer noch eine Immunsuppression einschließlich Steroiden gegen GVHD erhalten oder eine aktive GVHD in irgendeinem Organ haben (mit Ausnahme von 10 % BSA der Haut, die keiner Behandlung bedarf).

• Subjekt, das verbotene Medikamente einnimmt, wenn es wie folgt Vactosertib verwendet (siehe ANHANG III). Für die folgenden Medikamente wird vor der ersten Dosierung eine minimale Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten empfohlen.

  • Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Voriconazol. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2% Ketoconazol-Creme, kann erlaubt sein.
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut.
  • Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-Substrate mit engen therapeutischen Indizes sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Theophyllin, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin (Astemizol, Cisaprid und Terfenadin wurden aus der US-Markt).
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die empfindliche CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-Substrate sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Darunavir, Dasatinib, Everolimus, Lopinavir, Midazolam, Sirolimus, Ticagrelor.
• QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 12-Kanal-EKGs