Células Natural Killer (NK) em Combinação com Interleucina-2 (IL-2) e Fator de Crescimento Transformador Beta (TGFbeta) Receptor I Inibidor Vactosertib no Câncer

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter adenocarcinoma colorretal localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou malignidade hematológica recidivante ou refratária e falharam em pelo menos uma linha padrão de quimioterapia. Os participantes serão elegíveis se tiverem recusado regimes de tratamento padrão ou se não houver uma abordagem padrão para terapia de resgate curativa de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) no cenário de doença recidivante/refratária.

As malignidades podem incluir:

• Leucemia mielóide aguda
• Síndrome mielodisplásica
• Leucemia linfoblástica aguda
• Leucemia mielóide crônica
• Leucemia linfocítica crônica
• Linfoma Não Hodgkin
• Linfoma de Hodgkin
• Síndromes mieloproliferativas
• Mieloma de células plasmáticas

• Adenocarcinoma de cólon e/ou reto

  • Os indivíduos devem ter se recuperado de toxicidades agudas de quimioterapia anterior ou transplante de células-tronco. Qualquer toxicidade anterior não hematológica de órgãos vitais (cardíaco, pulmonar, hepático, renal) de terapia anterior deve ter resolvido para grau 1 ou menos. Exceções: Alopecia; indivíduos com neuropatia sensorial induzida por quimioterapia devem ter grau ≤ 3
  • Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de células NK em indivíduos ≤ 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
  • Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

  • Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Bilirrubina total sérica <2 mg/dl. Se for conhecida a síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser <3mg/dl
    • Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 X limite superior institucional do normal
    • Alanina Aminotransferase (ALT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
    • Função pulmonar (DLCO) >40% do valor esperado corrigido para volume alveolar e hemoglobina
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
    • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.250/mcL para pacientes com câncer colorretal (CRC) ou ≥ 1.000/mcL para pacientes com malignidades hematológicas, a menos que o paciente tenha envolvimento da medula óssea de malignidade hematológica
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mcL
  • As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de dupla barreira de controle de natalidade ou abstinência) 4 semanas antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo documentado antes do início do regime de linfodepleção.
  • Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Os indivíduos devem ter pelo menos 3 semanas entre a última medicação antineoplásica citotóxica e o início do regime preparatório.

Critério de exclusão:

• Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Indivíduos para os quais um possível atraso de 29 dias no tratamento interferirá em suas possíveis opções terapêuticas
• Os pacientes com envolvimento maligno ativo e não tratado do sistema nervoso central (SNC) devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC, imagens da cabeça serão necessárias para documentar a ausência de envolvimento ativo do SNC em pacientes com câncer de cólon/retal. Pacientes com malignidades hematológicas que foram submetidos a tratamento para envolvimento maligno do SNC não devem ter nenhuma evidência de doença residual por imagem ou amostragem de líquido cefalorraquidiano (LCR) antes da inclusão no estudo.
• História de reações alérgicas à fludarabina ou ciclofosfamida
• Indivíduos com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque os agentes citotóxicos usados ​​como parte do regime de linfodepleção têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com quimioterapia linfodepletora, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe participar do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes quimioterápicos. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula.
• Infecção crônica ativa por hepatite B ou C não tratada. (As avaliações devem incluir Hepatite B Superfície Ab, Hepatite B Superfície Ag, Hepatite B Core Ab - Total, Hepatite B Core Ab, IGM, Hepatite C Ab).
• Receptores de transplantes alogênicos anteriores que apresentam erupção cutânea envolvendo mais de 10% da área de superfície corporal atribuída à doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Receptores de transplante de células-tronco serão excluídos se ainda estiverem recebendo imunossupressão, incluindo esteróides para GVHD ou tiverem GVHD ativo em qualquer órgão (exceto para 10% BSA da pele, não requerendo tratamento).

• Sujeito que está tomando medicamentos proibidos ao usar vactosertib conforme a seguir (consulte o APÊNDICE III). Um período mínimo de washout de 5 meias-vidas para os seguintes medicamentos é recomendado antes da primeira dosagem.

  • Uso concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4, incluindo, entre outros, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol a 2%, pode ser permitido.
  • Uso concomitante de medicamentos que são potentes indutores do CYP3A4, incluindo, entre outros, fenitoína, rifampicina e erva de São João.
  • O uso concomitante de medicamentos que são substratos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida e terfenadina foram retirados do mercado americano).
  • Uso concomitante de medicamentos que são substratos sensíveis de CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6, incluindo, entre outros, efavirenz, darunavir, dasatinibe, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de ECGs de 12 derivações