Cellule natural killer (NK) in combinazione con l'interleuchina-2 (IL-2) e l'inibitore del recettore I del fattore di crescita trasformante beta (TGFbeta) Vactosertib nel cancro

Criterio di inclusione:

• - I soggetti devono avere un adenocarcinoma del colon-retto localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o una neoplasia ematologica recidivante o refrattaria e aver fallito almeno una linea standard di chemioterapia. I partecipanti saranno idonei se hanno rifiutato i regimi di trattamento standard o se non esiste un approccio standard alla terapia di salvataggio curativa secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nel contesto della malattia recidivante/refrattaria.

I tumori maligni possono includere:

• Leucemia mieloide acuta
• Sindrome mielodisplasica
• Leucemia linfoblastica acuta
• Leucemia mieloide cronica
• Leucemia linfatica cronica
• Linfoma non Hodgkin
• Linfoma di Hodgkin
• Sindromi mieloproliferative
• Mieloma plasmacellulare

• Adenocarcinoma del colon e/o del retto

  • - I soggetti devono essersi ripresi da tossicità acute di precedente chemioterapia o trapianto di cellule staminali. Qualsiasi precedente tossicità non ematologica di organi vitali (cardiaca, polmonare, epatica, renale) della precedente terapia deve essersi risolta al grado 1 o inferiore. Eccezioni: Alopecia; i soggetti con neuropatia sensoriale indotta da chemioterapia devono avere grado ≤ 3
  • Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cellule NK in soggetti di età ≤18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
  • Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

  • I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Bilirubina totale sierica <2 mg/dl. Se è nota la sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere <3 mg/dl
    • Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • Alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • Funzione polmonare (DLCO) >40% del valore atteso corretto per volume alveolare ed emoglobina
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • Emoglobina ≥ 7,5 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.250/mcL per i pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) o ≥ 1.000/mcL per i pazienti con neoplasie ematologiche a meno che il paziente non abbia un coinvolgimento del midollo osseo di neoplasia ematologica
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/mcL
  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o astinenza) 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono aver documentato un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del regime di linfodeplezione.
  • I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • I soggetti devono trascorrere almeno 3 settimane tra l'ultimo farmaco antineoplastico citotossico e l'inizio del regime preparatorio.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che ricevono altri agenti sperimentali
• Soggetti per i quali un potenziale ritardo di 29 giorni nel trattamento interferirà con le loro potenziali opzioni terapeutiche
• I pazienti con coinvolgimento maligno attivo e non trattato del sistema nervoso centrale (SNC) dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. In caso di sospetto clinico di coinvolgimento del SNC, sarà necessario eseguire l'imaging della testa per documentare l'assenza di coinvolgimento attivo del SNC nei pazienti con carcinoma del colon/retto. I pazienti con neoplasie ematologiche che sono stati sottoposti a trattamento per il coinvolgimento maligno del sistema nervoso centrale non devono avere evidenza di malattia residua mediante imaging o campionamento del liquido cerebrospinale (CSF) prima dell'arruolamento nello studio.
• Storia di reazioni allergiche alla fludarabina o alla ciclofosfamide
• Soggetti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché gli agenti citotossici utilizzati come parte del regime di linfodeplezione hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con chemioterapia linfodepletiva, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre partecipa allo studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con agenti chemioterapici. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Infezione cronica attiva non trattata da epatite B o C. (Le valutazioni devono includere Hepatitis B Surface Ab, Hepatitis B Surface Ag, Hepatitis B Core Ab - Total, Hepatitis B Core Ab, IGM, Hepatitis C Ab).
• Destinatari di precedenti trapianti allogenici che hanno eruzioni cutanee che coinvolgono più del 10% della superficie corporea attribuite alla malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). I destinatari di trapianto di cellule staminali saranno esclusi se stanno ancora ricevendo immunosoppressione inclusi steroidi per GVHD o hanno GVHD attivo in qualsiasi organo (ad eccezione del 10% di BSA della pelle, che non richiede trattamento).

• Soggetto che sta assumendo farmaci proibiti durante l'uso di vactosertib come segue (fare riferimento all'APPENDICE III). Si raccomanda un periodo di washout minimo di 5 emivite per i seguenti farmaci prima della prima somministrazione.

  • Uso concomitante di farmaci o alimenti che sono noti forti inibitori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazolo. L'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%, può essere consentito.
  • Uso concomitante di farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni.
  • L'uso concomitante di farmaci che sono substrati di CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con indici terapeutici ristretti inclusi ma non limitati a teofillina, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizolo, cisapride e terfenadina sono stati ritirati dal mercato statunitense).
  • Uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili di CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 inclusi ma non limitati a efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da ECG a 12 derivazioni